Liganden der Lipidtasche induzieren allosterische Modulation der Proteindynamik im Bereich des aktiven Zentrums der Proteinkinase p38α

ZUSAMMENFASSUNG Proteinkinasen sind wichtige pharmazeutische Targets, doch die Entwicklung selektiver Modulatoren bleibt eine Herausforderung. Auf der Suche nach allosterischen Stellen in der Serin/Threonin‐Kinase p38α existiert eine „Lipidtasche” im C‐Lappen, die ein Potenzial für Bindung kleiner Moleküle aufweist. Die pharmakologische Signifikanz der ursprünglich identifizierten Liganden mit geringer Affinität ist jedoch nicht offensichtlich und wirft die übergeordnete Frage auf, ob eine Art Kommunikation zwischen dieser Tasche und den funktionellen Stellen des Enzyms existiert. Hier verwenden wir NMR‐Spektroskopie, um eine effektive Konnektivität dieser Stellen trotz ihrer räumlichen Distanz aufzuzeigen. Die Daten zeigen eine klare Interdependenz der Proteindynamik zwischen den verschiedenen Strukturelementen durch dynamische Allosterie, was die generelle Möglichkeit der pharmakologischen Entwicklung geeigneter Lipidtaschenliganden nahelegt, um die enzymatische Funktionalität im Krankheitskontext allosterisch zu adressieren.