Nephroprotective Effect of L-Carvone on a Mouse Model of LPS-Induced Sepsis-Associated Renal Injury via Regulation of TLR4/NF-κB/AP-1/IRF-3 and Nrf2/iNOS Molecular Signaling Cascades

يُعد الإنتان من الحالات السريرية الخطيرة الناتجة عن استجابة مناعية غير منضبطة، تؤدي إلى التهاب جهازي واسع النطاق وإصابة متعددة للأعضاء، وتُعد الكلى من أكثر الأعضاء تأثرًا. ويلعب التسمم الداخلي المحفَّز بالذيفان الشحمي (LPS) دورًا رئيسيًا في تطور القصور الكلوي المصاحب للإنتان. ويُعد مركب L-كارفون أحد المركبات الطبيعية من فئة التربينات الأحادية، ويتمتع بخصائص مضادة للالتهاب والأكسدة ومعدِّلة للمناعة. هدفت هذه الدراسة إلى تقييم التأثير الوقائي لمركب L-كارفون ضد القصور الكلوي المصاحب للإنتان في نموذج حيواني. أُجريت دراسة تجريبية على 32 فأرًا ذكريًا من نوع BALB/c، وُزِّعت عشوائيًا إلى ست مجموعات: مجموعة ضابطة غير معالجة، مجموعة الإنتان حُقنت بجرعة واحدة من LPS بتركيز 10 ملغم/كغم، مجموعة الحامل (زيت الذرة)، وثلاث مجموعات عولجت مسبقًا فمويًا بمركب L-كارفون بجرعات 25 و50 و100 ملغم/كغم لمدة خمسة أيام قبل تحريض الإنتان. جرى تقييم مؤشرات وظائف الكلى، والتغيرات النسيجية، والتعبير الجيني لعوامل الالتهاب والإجهاد التأكسدي، إضافة إلى مؤشرات الموت الخلوي المبرمج. أظهر العلاج بمركب L-كارفون انخفاضًا ذا دلالة في مستويات نيتروجين يوريا الدم، والكرياتينين، وجزيء إصابة الكلى-1، مع تحسُّن ملحوظ في البنية النسيجية للأنسجة الكلوية مقارنة بمجموعة الإنتان. كما أدى L-كارفون إلى تثبيط التعبير الجيني لمستقبل TLR4 وعوامل النسخ الالتهابية NF-κB وAP-1 وIRF-3 وإنزيم iNOS، بالتزامن مع زيادة التعبير الجيني لعامل Nrf2، مما انعكس في انخفاض مستويات السيتوكينات الالتهابية IL-1β وTNF-α. إضافةً إلى ذلك، انخفض التعبير عن المؤشر المحفِّز للاستماتة Bax وارتفع التعبير عن البروتين المضاد للاستماتة Bcl-2، مع تقليل نواتج الأكسدة الدهنية وزيادة نشاط إنزيم سوبر أوكسيد ديسميوتاز، وذلك بصورة تعتمد على الجرعة. يُسهم مركب L-كارفون في التخفيف من القصور الكلوي المصاحب للإنتان من خلال تثبيط الاستجابة الالتهابية، والحد من الإجهاد التأكسدي، وتنظيم مسارات الموت الخلوي المبرمج، مما يدعم إمكاناته العلاجية كمركب واعد في تدبير الإنتان المصحوب بإصابة كلوية. LPS-evoked endotoxemia triggers systemic inflammation and can cause multi-organ damage, with the kidneys being particularly vulnerable. L-carvone is a natural monoterpene with strong antimicrobial, cytoprotective, and immunomodulatory benefits. This study was aimed at exploring the influence of L-carvone on LPS-aggravated sepsis-associated renal impairment in mice. A total of 32 male albino-type mice were randomly divided into six groups: untreated control group, sepsis model group (LPS 10 mg/kg single dose), vehicle group (oral corn oil for 5 days before LPS injection), and three intervention groups orally pre-treated with low (25), moderate (50), or high (100) mg/kg doses of L-carvone for 5 continuous days before LPS challenge. L-carvone markedly decreased levels of KIM-1, BUN, and creatinine, and reversed renal histological aberrations. It downregulated TLR4, NF-κB, AP-1, IRF-3, and iNOS renal expression, while upregulating Nrf2 transcription in a dose-dependent manner, thus decreasing interleukin (IL)-1β and TNF-α concentrations. L-carvone further ameliorated pro-apoptotic Bax levels, increased anti-apoptotic Bcl-2, inhibited MDA production, and enhanced SOD activity. L-carvone effectively mitigates sepsis-related renal impairment by counteracting inflammatory, oxidative, and apoptotic mechanisms, thus supporting its translational therapeutic promise.