Der endotheliale FoxO1 Signalweg in der dekompensierten Leberzirrhose und dem akut-auf-chronischen Leberversagen

Hintergrund Die endotheliale Dysfunktion ist entscheidend für die Entstehung des Organversagens bei akuter Dekompensation (AD) und dem akut-auf-chronischen Leberversagen (ACLF). Der Transkriptionsfaktor Forkhead-Box-Protein 1 (FoxO1) reguliert den endothelialen Metabolismus. Wir analysierten die FoxO1-vermittelte endotheliale Dysfunktion bei AD und ACLF in vitro und in vivo. Methodik In Ratten wurde in vivo eine AD durch Gallengangsligatur oder CCl4-Injektionen mit Western-Diät/Ethanol und ein ACLF mittels Lipopolysaccharid-Injektionen, Alkoholbinge oder transnasaler Stuhlinokulation induziert. Zusätzlich wurde ein Teil der AD-Ratten mit FoxO1-Inhibitor AS1842856 (3x100mg/kgKG in 36h) behandelt. Der FoxO1-Signalweg wurde mittels cRNA-Microarray, Western Blot und qPCR analysiert. Humane Endothelzellen (HUVECs) wurden mit Plasma von gesunden Kontroll-, AD- und ACLF-Patienten oder FoxO1-Inhibitor inkubiert. Die endotheliale Funktion wurde in vitro (Angiogenese, Proliferation, Vitalität, Apoptose, Autophagie, Seneszenz) mittels Tube-Formation-, Scratch- und MTT-Assays untersucht. Ergebnisse In vivo zeigte sich eine verminderte Expression des hepatischen FoxO1-Signalweges in der AD und insbesondere im ACLF verglichen mit gesunden Kontrollen. Die pharmakologische Inhibition von FoxO1 mittels AS1842856 führte in AD-Ratten zu einem Anstieg des Portaldrucks und einer neurologischen Verschlechterung. In vitro führte nur die Inkubation mit ACLF-Patientenplasma, jedoch nicht mit AD- oder Kontrollplasma, zu einer FoxO1-Expressionsverminderung in HUVECs. Sowohl der FoxO1-Inhibitor als auch das ACLF-Plasma hemmten die Angiogenese und Endothelzellproliferation, ohne Einfluss auf Autophagie, Seneszenz oder Apoptose. Diskussion Der hepatische FoxO1-Signalweg ist schweregradabhängig in der AD und im ACLF vermindert. Dies führt in vitro zu reduzierter endothelialen Angiogenese und Proliferation und in vivo zu einer Verschlechterung der portalen Hämodynamik sowie zu Organversagen. Somit könnte FoxO1 zentral an der endothelialen Dysfunktion bei ACLF beteiligt sein. Publication History Article published online: 26 January 2026 © 2026. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag KG Oswald-Hesse-Straße 50, 70469 Stuttgart, Germany