Klinische Validierung einer in-vitro/in-silico Methode für pharmakokinetische Analysen von inhaliertem Arzneimittel als 3R Alternativemethode (KLIMA)

Für die Zulassung innovativer, inhalativ applizierter Arzneimittel ist der Nachweis der Resorption aus dem Lungengewebe in den systemischen Kreislauf mittels Tierversuche vorgeschrieben. Die Quantifizierung dieser Transportraten im Rahmen pharmakokinetischer (PK) Studien dient u.a. der Risikobewertung für potenzielle systemische Nebenwirkungen. Im BMBFT-geförderten Forschungsvorhaben KLIMA wird eine computergestützte, zellbasierte in-vitro -Methode entwickelt, die Tierversuche substituieren soll (3R: replace, reduce, refine animal experiments). Grundlage hierfür bildet eine neuartige, ultradünne, elastische und hochporöse BETA-Membran, auf der patientennahe Zellkulturmodelle etabliert und in ein Bioreaktorsystem („Mini-Lunge“) integriert werden. Es konnte nachgewiesen werden, dass für Terbutalin (Salbutamol) Diffusion der dominante Transportmechanismus ist, der innerhalb weniger Minuten zu einer signifikanten Verteilung des Arzneimittels aus der Lunge ins Blut und in Sekundärorgane führt. Zudem zeigte sich, dass die dichtere Zellschicht aus primären bronchialen Epithelzellen im Vergleich zu einem alveolaren Epithel-Endothel-Modell die Diffusion des Wirkstoffs in das Blut stärker begrenzt. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Substanzretention in konventionellen PET-Transwell Inserts im Vergleich zur BETA-Membran identifiziert, wodurch letztere eine physiologisch relevantere Modellierung des pulmonalen Wirkstofftransports ermöglicht. Die gewonnenen Daten werden derzeit in ein in-silico-Modell für Pharmakokinetik aus dem Blut in Sekundärorgane integriert, dass eine patientennahe Vorhersage des Arneimittelprofils in im Blut erlauben. Diese Ergebnisse können anschließend mit vorliegende Patientendaten verglichen werden. Die Kombination von experimenteller Validierung und computergestützter Simulation eröffnet eine Grundlage für präzisere pharmakokinetische Vorhersagen aus in vitro Daten. Durch die Berücksichtigung zusätzlicher physiologischer Einflussgrößen – Aerosolapplikationseffizienz, Gewebedurchlässigkeit sowie atmungsgesteuerte, zyklische Dehnung – wird die Modelltreue weiter erhöht. Das Vorhaben leistet damit einen Beitrag zur Etablierung innovativer Testsysteme und zur nachhaltigen Reduktion von Tierversuchen in der präklinischen Arzneimittelentwicklung. Publication History Article published online: 04 March 2026 © 2026. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag KG Oswald-Hesse-Straße 50, 70469 Stuttgart, Germany