Der differenzierte Einfluss von Nikotinamidadenindinukleotid (NAD+) auf die Leberregeneration

Bösartige Lebertumore zählen zu den führenden Ursachen krebsbedingter Mortalität weltweit. Die bevorzugten Therapien, Leberresektion und Transplantation, werden unter Berücksichtigung der Komorbiditäten und dem Vorhandensein von Leberzirrho-se ausgewählt. Ein kritischer Faktor für die Durchführung einer Leberresektion ist die Regenerationsfähigkeit der Leber, die durch präoperative Maßnahmen wie der Pfort-aderembolisation gesteigert werden kann. Posthepatektomie-Leberversagen (PHLF) stellt hier eine bedeutende Komplikation dar, die signifikant zur Erhöhung der Mortali-tätsraten nach Leberresektion führt. Das Nikotinamidadenindinukleotid (NAD+) zeigt hoch-regenerative Eigenschaften und kann möglicherweise im Rahmen der Leberre-generation angewendet werden. Neueste Erkenntnisse zeigen Dysregulationen des NAD+ Metaboloms, wie zum Beispiel erniedrigte Gewebskonzentrationen bei den Al-koholbedingten Lebererkrankungen. Die Supplementation mittels Vorstufen des NAD+ sollen den NAD+-Metabolismus verbessern. Ziel der vorliegenden Arbeit war das eNAD+, das im Vergleich zu iNAD+ aufgrund sei-ner signifikant niedrigeren Konzentrationen noch wenig erforscht blieb, und seinen Einfluss auf die Leberregeneration nach Leberresektion zu untersuchen. In dieser Studie wurde eine neue und eigene Messmethode zur Bestimmung der eNAD+-Konzentrationen angewendet. Die Rolle von eNAD+ wurde an Patient*innen vor und nach einer Leberresektion untersucht, sowie in-vitro in einer Leberzellkultur und einem Mausmodell. Es zeigten sich erhöhten eNAD+-Konzentrationen bei stei-genden Werten der Aspartat-Aminotransferase (AST) sowie des Bilirubins. Pati-ent*innen mit postoperativem PHLF wiesen erhöhte eNAD+-Konzentrationen auf. Hin-gegen war ein postoperativer Abfall der eNAD+-Konzentrationen bei Patient*innen, ohne oder mit beginnender Fibrose zu beobachten. Bei einer fortgeschrittener F3 und F4 Fibrose war dieser Abfall nicht mehr vorhanden. Immunhistochemische Analysen zeigten eine Hochregulierung der geschwindigkeitslimitierenden Enzyme der NAD+-Biosynthese, Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (NAMPT) und Nicotinamide Mononucleotide Adenyltransferase 3 (NMNAT3), mit fortschreitender Fibrose bis zur Zirrhose. Die Gabe von NAD+ in einer Hepatozytenkultur verbesserte die Überlebens-rate der Zellen unter TNF-alpha-induziertem Zellschaden. Experimente an Mäusen mit erweiterter Leberresektion unter NAD+-Therapie zeigten verbesserte Überlebensraten und eine gesteigerte Leberregeneration. Zusammenfassend konnte erstmals gezeigt werden, dass eNAD+ nach Leberresektion fällt. Patient*innen mit einer Leberfibrose und PHLF zeigten kompensatorische eNAD+ Rekrutierungen. Die Substitutionstherapie mit NAD+ in-vitro und nach erweiterter Le-berresektion in der Maus verbesserte die Leberregeneration. Die gewonnenen Er-kenntnisse zeigen ein vielversprechendes Potenzial für eine NAD+-Substitutionstherapie bei Patient*innen mit dekompensiertem NAD+-Metabolismus aufgrund einer Lebererkrankung.