Einfluss von Lithium auf Retinsäure-assoziierte Genexpression in humanen neuronalen Zellen

Bis heute ist der therapeutische Wirkmechanismus von Lithium nur unvollständig verstanden. Es ist bekannt, dass Lithium das Enzym Glykogensynthasekinase 3 (GSK3) inhibiert und sich daraus eine Reihe an Effekten ableiten lassen, die für Prozesse im Gehirn relevant sind. Es konnte nachgewiesen werden, dass Lithium in Leukämiezellen das Signaling des Vitamin-A-Metaboliten Retinsäure (RA) über Veränderungen der RA-Rezeptorexpression beeinflusst. RA, welche als parakrines Hormon wirkt, spielt eine wichtige Rolle bei der Modulation der synaptischen Plastizität im erwachsenen Gehirn und stellt somit einen vielversprechenden pathophysiologischen Mechanismus und ein therapeutisches Ziel bei psychiatrischen Störungen mit veränderter Plastizität dar. Unter der Hypothese, dass Lithium potenziell das RA-Signaling in humanen neuronalen Zellen moduliert, analysierten wir die Transkription RA-assoziierter Gene in der etablierten neuronalen Zelllinie SH-SY5Y. Die Zellen wurden jeweils für 3 Tage mit Lithium, einem GSK3-Inhibitor oder Valproat behandelt. Valproat diente als molekular distinkter Prototyp eines Stimmungsstabilisators, der ebenso wie Lithium eine GSK3-Inhibition vollführt. Die mRNA-Messung der RA-assoziierten Gene erfolgte mittels Reverse-Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktionsassay (rt-PCR). Unter Exposition mit Lithium zeigte sich in den neuronalen Zellen eine signifikante Erhöhung der Transkription des RA-Rezeptors RARα sowie der RA-abbauenden Enzyme CYP26A1 und CYP26B1, jedoch nicht für RARβ. Gleiche Wirkung auf CYP26A1- und CYP26B1-mRNA hatte auch der GSK3-Inhibitor, welcher jedoch auf keine der RA-Rezeptoren-mRNA signifikant Einfluss nahm. Valproat erhöhte die Transkription von RARα, RARβ und CYP26A1, aber nicht von CYP26B1. Wir zeigen zum ersten Mal retinoiderge Wirkungen von Lithium, Valproat und einem GSK-3-Hemmer in der neuronalen Zellkultur, was auf eine Veränderung der Plastizitäts-modulierenden RA-Homöostase, als mutmaßlichen Wirkmechanismus, hinweist. Dies könnte den therapeutischen Wirkungen von Lithium und anderen Stimmungsstabilisatoren zugrunde liegen. Zukünftig bedarf es Messungen der Proteinsynthese und klinischer Beobachtungsstudien, um eine klinische Bedeutung der in-vitro-Ergebnisse zu überprüfen.