Bewertung der präklinischen Wirksamkeit von Elimusertib in pädiatrischen soliden Tumoren

Einleitung: Krebserkrankungen stellen in Europa die zweithäufigste Todesursache bei Kindern dar. Trotz Therapieoptimierung bleibt die Prognose vieler solider Tumoren unverändert. Aktuelle Therapieregime basieren meist auf konventioneller Chemotherapie, während gezielte Krebstherapien kaum Anwendung finden. Pädiatrische Tumoren weisen eine geringe Mutationslast, aber spezifische genetische Treiber auf, die Tumorwachstum in bestimmten Entwicklungsphasen fördern. Die ATR-Inhibition zeigt in adulten Tumoren mit DNA-Schadensantwort-Mutationen vielversprechende Ergebnisse. Zur Therapie pädiatrischer Tumore existieren jedoch kaum präklinische Daten. Ein Hindernis zur Transition in die klinische Testung stellt hierbei die geringe Anzahl an in vivo Modellen dar, welche eine therapeutische Rationale begründen. Methoden: Die Wirksamkeit des ATR-Inhibitors Elimusertib wurde an pädiatrischen soliden Tumoren geprüft. Tests in vitro umfassten Zellviabilität, Koloniebildung, Zellzyklusanalysen, TUNEL-Assays, Western Blots/Immunblots und Immunfluoreszenz-färbungen an 42 Zelllinien. In vivo wurde der therapeutische Effekt von Elimusertib an 32 PDX-Modellen getestet, mit dem Effekt gängiger Chemotherapeutika verglichen und hinsichtlich immunhistochemischer sowie molekularer Merkmale analysiert. Ergebnisse: Zelllinien pädiatrischer solider Tumoren reagieren empfindlich auf die Therapie mit Elimusertib. Eine ausgeprägte Wirksamkeit ist in vitro bei MYCN-amplifizierten Neuroblastomen und Ewing-Sarkomen nachweisbar. Elimusertib führt zur Hemmung der Koloniebildung, verstärkten Mikronukleation, Zelltod, Verkürzung der S-Phase und vorzeitigem Mitoseeintritt. PDX-Modelle solider, pädiatrischer Tumore zeigen eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums, Verlängerung des progres-sionsfreien sowie Gesamtüberlebens, insbesondere in alveolären Rhabdomyosarko-men und ecDNA-tragenden MYCN-amplifizierten Neuroblastomen. Elimusertib zeigt sich gegenüber vielen gängigen Chemotherapeutika in Monotherapie überlegen, ist unabhängig von einer chemotherapeutischen Vorbehandlung wirksam und mitunter wirksamer bei im Rahmen der Tumorevolution erworbenen Mutationen. Insbesondere das Vorhandensein des replikationsstressfördernden Fusionsonkogens PAX3/FOXO1 und MYCN-Amplifkationen auf ecDNA sind mit einer hohen Wirksamkeit Elimusertibs assoziiert. Diskussion und Schlussfolgerung: Zukünftige Forschung sollte sich auf geeignete Kombinationsbehandlungen und die molekulare Charakterisierung pädiatrischer Tumoren konzentrieren, um Patienten zu identifizieren, die von ATR-Inhibitoren profitieren könnten. Die Ergebnisse ermutigen dazu, neuartige und gezielte Krebstherapeutika verstärkt in klinischen Studien für die pädiatrische Population zu testen. Die Erforschung der Therapie ecDNA-getriebener Tumoren sowie pädiatrischer Sarkomerkrankungen stellen ein vielversprechendes Feld dar, in dem die klinisch Testung der ATR-Inhibition möglich erscheint.