Zusammenhang von Vorhofflimmern und Immunoseneszenz: Durchflusszytometrie geriatrischer Patient*innen und Analyse eines seneszenzähnlichen Monozyten-Modells

Einleitung: Vorhofflimmern (VHF) ist eine der weltweit verbreitetsten Arrhythmien, deren Prävalenz mit dem Alter stark ansteigt. Immunoseneszenz und Inflammaging, Prozesse, die mit altersbedingter Dysregulation des Immunsystems und chronischer, niedriggradiger Entzündung einhergehen, könnten eine entscheidende Rolle in der Pathogenese des Vorhofflimmerns spielen. Methodik: Im ersten Teil der Studie wurden periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) von 23 geriatrischen Patient*innen mit VHF und 23 geriatrischen Patient*innen ohne VHF mittels Durchflusszytometrie analysiert. Die Proportionen von T-Zellen, natürlichen Killerzellen und Monozyten-Subpopulationen wurden bestimmt. Im zweiten Teil wurden monozytenähnliche Zelllinien (HL-60 und THP-1) als Modell für zelluläre Seneszenz einer glykotoxischen Behandlung mit 250 mM D-Galactose unterzogen. Zelluläre Seneszenz wurde durch Änderungen in den Spiegeln verschiedener Proteine sowie der Telomerenlängen und des mitochondrialen ROS-Gehalts erfasst. Anschließend wurden inflammatorische und profibrotische Marker mittels Western Blot und q-PCR untersucht. Ergebnisse: Die Analyse der Patient*innenproben zeigte eine signifikante Abnahme nicht-klassischer Monozyten bei Patient*innen mit VHF. Diese nicht-klassischen Monozyten wiesen eine erhöhte Expression von CD-54 auf. In der geschlechtergetrennten Analyse war die signifikante Abnahme nicht-klassischer Monozyten nur bei den Männern mit VHF zu beobachten, wie auch eine signifikante Reduktion intermediärer Monozyten. In den Zelllinien-Experimenten führte die Behandlung mit D-Galactose zu einer Erhöhung von Seneszenzmarkern sowie von inflammatorischen und profibrotischen Markern. Die behandelten THP-1-Zellen zeigten einen Anstieg der relativen p21-Proteinmenge. In beiden Zelllinien waren nach der D-Galactose-Behandlung die relativen Proteinmengen von Lamin B1 und Sirt1 reduziert, während die Produktion von ROS zunahm. Die HL-60 Zellen zeigten nach der Behandlung verkürzte Telomerenlängen. Signifikant erhöht war bei mit D-Galactose behandelten THP-1 Zellen die relative mRNA-Expression von TNF, IL6, IL12, HLA-DRB1, CCL-2, VEGFA, IL10, TGFB1, IL1B und MMP9. Dieser Anstieg wurde auch bei den HL-60 Zellen beobachtet und erreichte bei IL6, IL12A, VEGFA, IL10 und MMP9 statistische Signifikanz. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Immunoseneszenz eine Rolle bei der Pathogenese von VHF bei geriatrischen Patient*innen spielen könnte. Besonders die Abnahme und Aktivierung nicht-klassischer Monozyten könnte auf eine erhöhte Transmigration dieser Zellen hinweisen. Die glykotoxische Behandlung von THP-1 und HL-60 Zellen mit D-Galactose induziert einen seneszenz-ähnlichen zellulären Zustand und fördert dabei die erhöhte Expression inflammatorischer und profibrotischer Mediatoren in der Zelle, welche eine gesteigerte monozytäre Infiltration von Gewebe und damit das Remodeling der Atria bei Vorhofflimmern fördern.