Die Wirkungen eines neuartigen LSD1-Inhibitors auf die humane Hämatopoese

Die epigenetische Regulation ist bei myeloischen Neoplasien gestört. Die Demethylierung des Histon-3-Lysinrests 4 wird durch die Lysin-spezifische Demethylase 1A (LSD1/ KDM1A) vermittelt. Die Expression von LSD1 ist bei myeloischen Neoplasien häufig de- reguliert. Aktuell laufen mehrere klinische Studien mit dem irreversiblen LSD1-Inhibitor IMG-7289/ Bomedemstat (IMG) bei Patient:innen mit myeloischen Neoplasien. Die Wirkung eines LSD1-Inhibitors auf normale menschliche Vorläuferzellen wurde jedoch bisher noch nicht eingehend untersucht. Die Experimente dieser Arbeit wurden mit mobilisierten humanen Progenitorzellen durchgeführt. Es wurden folgende experimentellen Ansätze angewandt: (1) Untersuchung des in-vitro-Koloniebildungspotenzials (CFU) von humanen Progenitorzellen in Gegenwart steigender IMG-Konzentrationen, (2) Untersuchung des CFU-Potenzials in Replating-Versuchen von primären IMG-exponierten Progenitor-CFU- Kulturen und (3) Untersuchung der Auswirkungen von IMG auf die in-vitro-Zytokin- (StemSpan®) -gesteuerte Progenitor-Expansion. Durch zunehmende IMG Konzentrationen zeigten sich zunehmende monozytäre (CFU-M), abnehmende granulozytäre (CFU-G) und erythroide (BFU-E) Kolonietypen. Im Gegensatz hierzu führte eine ATRA (All-trans- Retinsäure)-Behandlung zu einer CFU-M-Kolonie Unterdrückung, einer CFU-G- Koloniezahl-Erhöhung und einer leichten BFU-E-Koloniezahl-Verringerung. Um die Auswirkungen der LSD1-Inhibition in Synergie mit der ATRA-gesteuerten Differenzierungstherapie zu untersuchen, wurden CFU-Kulturen mit steigenden IMG- Konzentrationen in Kombination mit einer konstanten ATRA-Konzentration behandelt. Dies reduzierte die CFU-M und BFU-E Kolonien, während die Bildung von CFU-G-Kolonien erhalten blieb. Um die Auswirkungen von IMG auf die Selbsterneuerung von Vorläuferzellen zu untersuchen, wurden IMG-exponierte CFU-Ansätze wieder erneut ohne IMG ausplattiert. Hierbei wurde ein CFU-G-Wiederanstieg im Vergleich zu den primären CFU- G-IMG-Ansätzen beobachtet. Schließlich wurde die IMG-Auswirkungen auf die in-vitro- Zytokin-getriebene Progenitor-Expansion untersucht. Die IMG-Exposition steigerte hierbei ebenfalls die monozytären Koloniezahlen. Bemerkenswerterweise wurde hier auch die CFU-G-Anzahl durch die IMG-Exposition erhöht. Weiterhin wurde die IMG beeinflusste Transkriptionsfaktorexpression der expandierenden Progenitorzellen untersucht. Die IMG- Exposition erhöhte die Expression dieser Faktoren. Zusammenfassend erhöht eine pharmakologische LSD1-Hemmung die Zahl der monozytären Progenitoren. Darüber hinaus deuten in-vitro-CFU-Replating-Experimente darauf hin, dass die LSD1-Hemmung die granulozytären Progenitoren nicht depletiert. Entsprechend sprechen die erhobenen Daten dafür, dass die zu erwartenden Nebenwirkungen einer LSD1-gerichteten Therapie wie Neutropenie bei Patient:innen reversibel sein werden.