Interaction of uropathogenic Escherichia coli with neutrophil extracellular traps via the emerging DanRI regulatory system

Uropathogene Escherichia coli (UPEC) sind die Hauptursache von Harnwegsinfektionen, und zunehmende Antibiotikaresistenzen erschweren die Behandlung. UPEC nutzt vielfältige Virulenzfaktoren, um die Blase zu besiedeln und der Immunabwehr zu entgehen. Neutrophile reagieren auf Infektionen, indem sie neutrophile extrazelluläre Fallen (NETs) freisetzen, chromatinbasierte Strukturen, die Mikroben binden und abtöten. Wie UPEC NET-vermittelten Stress erkennt und überlebt, ist jedoch kaum verstanden. Diese Dissertation zeigt, dass NETs bakterienstammabhängige antimikrobielle Effekte haben und dass das Überleben von UPEC eine aktive Transkriptionsantwort erfordert. Diese stärkt die Resistenz gegen oxidativen Stress, die Metallaufnahme und die Immunflucht. Ein Drittel der NET-induzierten Gene war bislang uncharakterisiert und gruppierte sich in fünf Regionen auf Pathogenitätsinseln oder dem Virulenzplasmid. Unter diesen Regionen identifiziert die Studie DanRI (Defense against neutrophil Regulator and Inhibitor), ein neues, UPEC-spezifisches Regulationssystem auf der Pathogenitätsinsel PAI-UTI89-II, angereichert in multiresistenten Klonen. DanR, ein LytTR-Transkriptionsregulator, und DanI, ein Zinkfinger-Inhibitor, werden durch getrennte, stark von NET-assoziierten Nukleosomen induzierte Promotoren reguliert. DanI hemmt DanR und verändert dadurch die Kontrolle von Stressanpassung, Stoffwechsel und Motilität. Funktionell reduziert DanRI die oxidative Burst von Neutrophilen und begrenzt die NET-Freisetzung in vitro. Im Mausmodell einer Harnwegsinfektion verringerte DanRI die Produktion entzündlicher Zytokine und die Rekrutierung von Immunzellen. Insgesamt beschreibt die Arbeit DanRI als ein neues, NET-responsive Regulatorsystem, das UPEC hilft, seine Abwehr zu optimieren und die Immunaktivierung des Wirts abzuschwächen, was das Überleben während der Infektion fördert.