Ksenograft Over Kanseri Modelinde Amcasertib’in Terapötik Potansiyeli

Over kanseri; kadınlar arasında önde gelen mortalite nedenlerinden biri olup çoğunlukla ileri evrelerde tanı konulan agresif bir hastalıktır. Geç teşhisten dolayı tedavi seçenekleri genellikle sınırlı kalmaktadır. Over kanseri tedavisinde kemoterapi önemli bir yer tutmakta ancak klinik tedavide kullanılan kemoterapötiklerin her hastada istenilen yanıtı verememesi nedeniyle, kemoterapide yeni ajan arayışlarına gidilmektedir. Amcasertib (BBI503), kanser köklülük kinaz inhibitörlerinin ilki olup antikanser aktivitesiyle kinazları hedefleyerek NANOG ve diğer kanser kök hücre yolaklarını inhibe etmektedir. Bu çalışmada daha önce over kanser ve kanser kök hücre modellerinde in vitro yöntemlerle yeni terapötik ajan olarak kullanılabileceğini düşündüğümüz Amcasertib’in ilk kez over kanseri ksenograft modelindeki terapötik etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Öncelikle akut sitotoksisite analizi yapılarak Amcasertib’in tolere edilebilir en yüksek MTD dozu ilk kez belirlenmiş ve ardından over kanser kök hücreleri (OCSC) kullanılarak ksenograft model oluşturulmuştur. Tümör gelişimi tamamlanan farelerde Amcasertib tedavisi uygulanmış ve Amcasertib’in tümör büyümesi üzerine etkileri değerlendirilmiştir. Akut sitotoksisite analizi ile Amcasertib’in MTD dozunun 10 mg/kg olduğu belirlenmiş ve OCSC hücreleri kullanılarak oluşturulmuş ksenograft over kanseri modellerinde Amcasertib tedavisi sonucunda sakriye edilen tümör dokularında yapılan karşılaştırmalı analizler ile Amcasertib’in tümör tedavisi üzerine etkisiz kaldığı belirlenmiştir. İn-vitro çalışmalar sonucunda elde ettiğimiz bulgular doğrultusunda anti-invaziv, anti-metastatik ve artmış apoptotik etkilere sahip olduğu belirlenen Amcasertib’in kimyasal yapısında yapılacak bazı moleküler modifikasyonlarla tedavide kullanılabilir bir ajan olarak yer alabileceği öngörülmektedir. Amcasertib’in in-vivo over kanseri tedavisinde anti-kanser aktivite gösterememesinin altında yatan moleküler mekanizmaların belirlenebilmesi için ek çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.