A Pharmacoepidemiologic Framework for Active Pharmacovigilance in Dermatology

Aktiv monitorering af lægemidler for ukendte bivirkninger og uventede anvendelsesmønstre bør være hjørnestenen i moderne lægemiddelovervågning. Den nuværende praksis er dog stadig i vid udstrækning baseret på traditionelle, spontane indberetningssystemer, som har indbyggede begrænsninger, herunder underrapportering og vanskeligheder ved at opdage bivirkninger (ADRs), der ligner almindelige sygdomme eller har en forsinket debut. Den stigende tilgængelighed af store, landsdækkende sundhedsdataregistre givermulighed for at implementere denne aktive, datadrevne overvågning. Formålet med dette ph.d.-projekt var at udvikle og demonstrere en skalerbar, multi-metodisk farmakoepidemiologisk ramme for systematisk screening af både afvigende lægemiddelforbrugsmønstre og ukendte bivirkninger, med dermatologi som et proof-of-concept. Projektet er baseret på tre studier, der anvender data fra de danske landsdækkende sundhedsregistre. Det første studie anvendte "Waiting Time Distribution" (WTD) metoden til at screene for afvigende forbrugsmønstre for alle dermatologiske lægemidler anvendt i Danmark mellem 2018 og 2020. Analysen bekræftede, at de fleste lægemidler blev anvendt i overensstemmelse med kliniske forventninger, men den genererede tre signaler om potentiel suboptimal anvendelse: (i) uventet kortvarig brug af minoxidil, hvilket sandsynligvis begrænser dets effektivitet; (ii) et intermitterende brugsmønster for topisk tacrolimus, i modstridmed anbefalinger om vedligeholdelsesbehandling; og (iii) en stigende forekomst af kortvarige doxycyclin-behandlinger, hvilket er bekymrende i forhold til rationel antibiotika-anvendelse. Det andet studie supplerede denne tidsmæssige analyse ved at kvantificere uligheder i lægemiddelforbrug for året 2019 ved hjælp af epidemiologiske estimater, Lorenz-kurver ogGini-koefficienter. Denne tilgang identificerede mønstre med uforholdsmæssigt stort forbrug, hvor en lille andel af patienterne stod for en stor del af det samlede forbrug. Signalerne inkluderede (i) potentielt uhensigtsmæssig, langvarig brug af topikale antibiotika som fusidinsyre, mupirocin, og clindamycin-kombinationer; (ii) et stort forbrug af potente og meget potente topikale kortikosteroider, hvilket indikerer potentielt overforbrug eller afhængighed og øger risikoen for systemiske bivirkninger. Det tredje studie skiftede fokus fra forbrugsmønstre til direkte detektion af bivirkningssignaler ved at udføre en landsdækkende, hypotesefri screening af almindelige dermatologiske lægemidler mellem 1996 og 2022. Ved hjælp af Sekvens Symmetri Analyse (SSA) screenede studiet for associationer mellem lægemiddeleksponeringer og efterfølgende helbredsudfald. Dette genererede adskillige nye, plausible bivirkningssignaler, som ikke er anført i de respektive produktresuméer. Væsentlige associationer inkluderede isotretinoin med efterfølgende behandling for hæmorider; azathioprin med opstart af knoglestyrkende lægemidler; og potent topikal clobetasol med en efterfølgende diagnose af atrieflimren. Samlet set demonstrerer denne afhandling, at en integreret, flerstrenget screeningsramme er en anvendelig tilgang aktiv lægemiddelovervågning. De genererede signaler er ikke endelige konklusioner, men datadrevne hypoteser, der udgør et udgangspunkt for den målrettede, ætiologiske forskning, der kræves for at bekræfte kausalitet og vurdere klinisk betydning. Ved at levere en skalerbar model for aktiv overvågning, bidrager denne afhandling til udviklingen af systematisk, datadreven lægemiddelovervågning, og potentielt en forbedring mod en rationel og sikker anvendelse af lægemidler.