Antineoplastische Wirkung der Kombination von PARP- und WEE1-Inhibitoren in Ewing-Sarkom-Zellen

Das Ewing-Sarkom ist der zweithäufigste maligne Knochentumor im Kindes- und Jugendalter. Die multimodale Standardtherapie aus Operation, ggf. Radiatio und Chemotherapie erzielt bei lokalisierter Erkrankung ein 5-Jahres-Überleben von ca. 75 %, bei Metastasierung oder p53-Mutation jedoch unter 25 %. Trotz Therapieoptimierung blieb die Prognose weitgehend unverändert, weshalb neue zielgerichtete Ansätze erforderlich sind. Molekular ist das Ewing-Sarkom meist durch das Fusionsgen EWS-FLI1 charakterisiert, welches bereits pharmakologisch angegriffen wurde - jedoch ohne Erfolg. Als aberrierender Transkriptionsfaktor verursacht es erhöhten replikativen Stress und eine Abhängigkeit von DNA-Reparaturmechanismen, insbesondere der homologen Rekombination. Daraus ergibt sich der Ansatz der PARP-Inhibition. Da PARP-Inhibitoren (PARPi) klinisch allein nur begrenzt wirksam waren, erscheint eine Kombination mit dem WEE1-Inhibitor Adavosertib sinnvoll, der die DNA-Schadensantwort zusätzlich beeinträchtigt. Untersucht wurde die Kombination der PARPi Olaparib bzw. Veliparib mit Adavosertib in zwei Zelllinien (WE-68, p53-Wildtyp; SK-ES-1, p53-mutiert). Analysen umfassten Zelltod, Caspase-3-Aktivierung, Apoptose, Zellzyklus und Synergismusanalyse nach Chou-Talalay. In p53-mutierten SK-ES-1-Zellen zeigte die Kombination einen synergistischen Effekt mit vermehrtem apoptotischem Zelltod und G2/M-Arrest. WE-68-Zellen reagierten sensibler auf die PARPi-Monotherapie, wiesen jedoch einen antagonistischen Kombinationseffekt auf. Die Daten sprechen für ein therapeutisches Potenzial der kombinierten PARP- und WEE1-Inhibition, insbesondere bei p53-mutierten Ewing-Sarkomen – erfordern jedoch weitere intensive präklinische und klinische Forschung.