Strukturmodifikation antitrypanosomaler Paullone

Die vernachlässigten Tropenerkrankungen humane Afrikanische Trypanosomiasis, Chagas-Erkrankung und verschiedene Formen der Leishmaniose werden durch Parasiten der Gattungen Trypanosoma und Leishmania verursacht. Diese Einzeller besitzen einen einzigartigen Redoxmetabolismus mit Enzymen wie z. B. der genetisch und chemisch validierten Trypanothion-Synthetase (TryS). Das Ziel dieser Arbeit war es, Verbindungen basierend auf antitrypanosomalen N5-substituierten Paullonen wie MOL2008 (41) zu entwickeln, die eine verbesserte Aktivität, Selektivität und Wasserlöslichkeit aufweisen und die TryS inhibieren. Die konzipierten Verbindungen beinhalten 9-substituierte Paullon-Derivate (Serie I) und strukturell vereinfachte Benzazepinon-Derivate ohne Indol-Teilstruktur (Serie II–VIb). Enzymkinetische Untersuchungen von Medeiros et al. und molecular docking-Untersuchungen dieser Arbeit führten zu einer neuen Vorstellung eines Spermidin-kompetitiven Bindemodus TryS-inhibierender Paullone. Verbindungen der Serie I mit basischen N5-Seitenketten inhibierten die Leishmania infantum TryS (LiTryS) im submikromolaren Bereich (45a–c), tert-Butoxycarbonyl-geschützte neutrale Vorstufen hemmten die LiTryS moderat im zweistellig mikromolaren Bereich (63a–c) und Verbindungen mit einer Carbonsäure-Gruppe in der N5-Seitenkette inhibierten die LiTryS bei 30 µM kaum (62a–c). Die Viabilität von Trypanosoma brucei brucei wurde von Verbindungen der Serie I im einstellig (45a–c und 63a–b) bis niedrig zweistellig mikromolaren Bereich (62a–c und 63c) vermindert. Davon wiesen nur 62a und 63b eine Selektivität größer als zehn gegenüber murinen Makrophagen auf. Keine der getesteten Verbindungen hatte einen nennenswerten Effekt auf die T. b. brucei TryS bei 30 µM bzw. L. infantum- Amastigoten bei 20 µM. Verbindungen der Serien II–V besaßen an keinem der getesteten biologischen Systeme bedeutende Aktivität. Alle Verbindungen außer 45a und 45c erfüllten die Kriterien für hits und leads für Arzneistoffkandidaten gegen trypanosomale Erkrankungen in Bezug auf die berechneten physikochemischen Eigenschaften sowie die gemessene Wasserlöslichkeit. Die Serie II–V-Verbindungen waren besonders druglike und leichter wasserlöslich im Vergleich zu Serie I-Verbindungen. Die durchgeführten Untersuchungen haben die bekannten Struktur-Aktivitätsbeziehungen (SAR) TryS-inhibierender und antitrypanosomaler Paullone erweitert. Verbindungen ohne Indol-Teilstruktur wiesen an keinem der getesteten Systeme Bioaktivität auf. Modifikationen des 9-Substituenten am Paullon-Grundkörper führten zu Verbindungen mit erhaltener Aktivität in einer ähnlichen Größenordnung wie MOL2008 (41). Basische N5-Substituenten waren günstig für eine LiTryS-Inhibition. Mögliche zukünftige Strukturmodifikationen zur Erkenntnis detaillierterer SAR wurden vorgeschlagen.