Längenwachstum bei pädiatrischen CML-Patient*innen unter Langzeittherapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren

Die zielgerichtete Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) hat die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) grundlegend verändert. Seit Beginn des Einsatzes der TKI Therapie bei pädiatrischen CML Patient*innen wurde jedoch beobachtet, dass als spezifische Nebenwirkung bei Kindern und Jugendlichen ein vermindertes Längenwachstum auftritt. Dieses ist nach heutigem Wissen durch Off Target-Effekte der TKI auf den Knochenstoffwechsel, die Wachstumshormonachse und die Wachstumsplatte bedingt. Die Faktoren, die das Längenwachstum beeinflussen, sind jedoch noch unzureichend und aufgrund der Seltenheit der Erkrankung im Kindesalter nur in kleinen heterogenen Kohorten untersucht. Ziel dieser Studie war es daher, die Wachstumsparameter im Verlauf der TKI-Behandlung und deren Einflussfaktoren in einer großen und einheitlichen Kohorte deutscher pädiatrischer CML-Patienten zu untersuchen. Darüber hinaus werden erstmals die Plasmaspiegel der TKI mit dem Wachstum korreliert. Wir analysierten die Daten von 94 Patienten unter Imatinib-Therapie, die zwischen Februar 2006 und Februar 2021 in der chronischen Phase der CML diagnostiziert wurden. Die Daten zum Längenwachstum wurden von den teilnehmenden Zentren im Rahmen der deutschlandweiten CML-paed-II-Studie, einer multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Phase-III-Studie (NCT00445822) und des anschließenden Registers erhoben. Wachstumsparameter (Größe und Gewicht) wurden über einen Zeitraum von zwei Jahren zu Monat 3, Monat 6, Monat 12, Monat 18 und Monat 24 unter der Behandlung mit Imatinib erfasst. Zusätzlich zu den Wachstumsparametern wurden zu den jeweiligen Zeitpunkten demografische Daten, die Ethnizität, der BCR::ABL1-Transkriptspiegel als Maß für das Ansprechen auf die Therapie, die Major Molecular Response (MMR), die Imatinib-Plasmaspiegel und das Mittlere Korpuskuläre Volumen (MCV) erfasst. Die alters- und geschlechtsabhängigen Standardabweichungs-Scores (SDS) für Größe, Gewicht, Body-Mass-Index (BMI) und Wachstumsgeschwindigkeit wurden mit der Software Growth Analyser berechnet. Der ΔSDS wurde berechnet, um die individuellen Wachstums- und BMI-Verläufe darzustellen, indem die Differenz zwischen den jeweiligen Nachbeobachtungszeitpunkten und dem Zeitpunkt der Diagnose berechnet wurde. Die Abbildungen und Berechnungen wurden mit GraphPad Prism und die Berechnungen mit SPSS und Microsoft Excel erstellt. In der Kohorte von 94 Patienten, die eine Imatinib-Therapie erhielten, wurde eine erhebliche Wachstumsverzögerung beobachtet. In der Gesamtkohorte sank der mediane ΔSDS der Körpergröße zu Beginn der Therapie von -0,12 (Monat 3) über -0,21 (Monat 6) auf -0,35 (Monat 12) und -0,53 (Monat 24). Die Untergruppen der präpubertären und pubertären Patienten zeigten ebenfalls eine Abnahme der ΔSDS der Körpergröße, die jedoch bei den präpubertären Patienten in den Monaten 3, 6 und 12 mit Abweichungen von -0,17 (Monat 3), -0,34 (Monat 6) und -0,61 (Monat 12) im Median stärker ausgeprägt war als bei den pubertären Patienten mit -0,07 (Monat 3), -0,19 (Monat 6) und -0,30 (Monat 12) im Median. Der Endwert der Beobachtungen in Monat 24 ist bei den präpubertären Patienten (-0,55) ähnlich niedrig wie bei den pubertären Patienten (-0,50). Die Wachstumsgeschwindigkeit war zu Beginn der Therapie stark verzögert; mit Aufholwachstum im weiteren Verlauf der Therapie. Der BMI der Patienten änderte sich während der Therapie nicht signifikant. Faktoren, die als Einflussfaktoren auf das Wachstum während der Imatinib-Therapie identifiziert werden konnten, sind das Alter zu Beginn der Therapie, der Pubertätsstatus, der BCR::ABL1-Transkriptwert, die MMR und der Imatinib-Plasmaspiegel. Zusammenfassend bestätigt diese Studie die in der Literatur beschriebene Wachstumsverzögerung unter TKI-Therapie, allerdings mit der bisher größten untersuchten Patientenkohorte, die hinsichtlich der ethnischen Zugehörigkeit sehr einheitlich und mit ihrer altersbezogenen Referenzgruppe gut vergleichbar ist. Die Wachstumsverzögerung stellt sich ausgeprägter dar, wenn die Therapie im präpubertär begonnen wird. Zudem lässt sich die Verzögerung des Wachstums durch die Korrelation mit den Imatinib-Plasmaspiegeln eindeutig der Medikamentenwirkung zuordnen und verleiht damit den Plasmaspiegelbestimmungen im Rahmen des Medikamentenmonitorings eine wichtige Bedeutung für den klinischen Alltag.