Die MOGHE Erkrankung mit oder ohne somatische SLC35A2 Mutationen im Gehirn zeigt einen gemeinsamen histopathologischen Phänotyp der oligodendroglialen Hyperplasie und Hypomyelinisierung

Zusammenfassung Die „Mild Malformation of Cortical Development with Oligodendroglial Hyperplasia in Epilepsy“ (MOGHE) ist eine kürzlich definierte, histopathologisch erkennbare Entität bei Patienten mit früh einsetzender, therapieresistenter fokaler Epilepsie. Etwa die Hälfte dieser Patienten weist somatische Mutationen im SLC35A2-Gen auf – einem X-chromosomal lokalisierten Gen, das für einen UDP-Galaktose- Transporter kodiert und eine Schlüsselrolle bei der posttranslationalen Glykosylierung von Myelinbestandteilen spielt. Trotz wachsender Erkenntnisse über diese genetische Assoziation war bislang unklar, inwieweit sich MOGHE- Patienten mit SLC35A2-Mutation histopathologisch von solchen mit Wildtyp unterscheiden. Ziel dieser Arbeit war es, mögliche Unterschiede im Gewebeprofil systematisch zu untersuchen und die zugrunde liegende Pathophysiologie besser zu verstehen. In einer retrospektiven Kohorte von 35 MOGHE-Fällen – 17 mit, 18 ohne nachgewiesene somatische Mutation im SLC35A2-Gen – wurden umfassende histologische und immunhistochemische Analysen durchgeführt. Ergänzend wurden 20 alters- und lokalisationsangepasste Kontrollen, darunter Gewebeblöcke von Patienten mit fokal-kortikaler Dysplasie 2A (FCD 2A) und postmortale Nicht- Epilepsie-Gehirne in die Auswertung einbezogen. Der Schwerpunkt lag auf der quantitativen Erfassung oligodendroglialer Zellpopulationen (OLIG2 und BCAS1), der Beurteilung der Myelinisierung (Nissl-LFB) und potentieller Remyelinisierung (BCAS1) sowie der Visualisierung pathologischer Verteilungsmuster mittels digitaler Heatmaps. Die Ergebnisse zeigten eindrücklich, dass MOGHE unabhängig vom genetischen Hintergrund durch eine fokale oligodendrogliale Hyperplasie gekennzeichnet ist – typischerweise in Clustern entlang der Grenze zwischen grauer und weißer Substanz. Diese Zellansammlungen korrelierten auffällig mit Bereichen der Hypomyelinisierung, was auf eine pathologisch gesteigerte, aber potenziell dysfunktionale Reaktion des Oligodendroglia-Systems hinweist. Besonders auffällig war die Präsenz von BCAS1-immunreaktiven Oligodendrozyten – Zellen in einem intermediären Reifungsstadium, dass mit aktiver Produktion von Myelin Dissertation Simon Ge.ers - 3 - assoziiert ist – in genau jenen Bereichen mit verringerter Myelinintensität und erhöhter Oligodendrozyten Dichte. Bemerkenswert war, dass jüngere Patienten eine signifikant höhere Dichte dieser regenerierenden Zellen zeigten als ältere – was auf eine altersabhängige Remyelinisierungskapazität hindeutet, die im Verlauf offenbar abnimmt. Zwischen der Gruppe mit SLC35A2-Mutation und der Wildtypgruppe konnten weder hinsichtlich der Anzahl der Oligodendrozyten noch der Verteilung der BCAS1-positiven Zellen signifikante Unterschiede festgestellt werden. Auch das klinische Erscheinungsbild war weitgehend vergleichbar. Zusammenfassend liefert die vorliegende Arbeit Hinweise darauf, dass MOGHE – unabhängig vom genetischen Status des SLC35A2-Gens – einen gemeinsamen histopathologischen Phänotyp aufweist. Die zugrunde liegende Pathogenese scheint somit nicht allein auf genetische Veränderungen im UDP-Galaktose- Transport zurückzuführen zu sein, sondern möglicherweise auf einen gemeinsamen epigenetischen oder entwicklungsbiologischen Mechanismus. Die oligodendrogliale Hyperplasie sowie das Auftreten BCAS1-positiver regenerierender Oligodendrozyten sprechen für eine aktive, jedoch möglicherweise gestörte Remyelinisierungsantwort des Gehirns auf einen bislang nicht vollständig verstandenen Auslöser. Die Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass auch bei Wildtyp-Patienten der UDP-Galaktose-Stoffwechselweg funktionell beeinträchtigt sein könnte. Damit eröffnen sich neue Perspektiven für das Verständnis der Pathogenese von MOGHE und mögliche zukünftige therapeutische Interventionen – beispielsweise durch Modulation der Glykolysierungswege oder gezielte Unterstützung der Oligodendrozyten-Reifung.