Verlauf der in vitro Transdifferenzierung glatter Muskelzellen zu makrophagenartigen Zellen bei Cholesterinbehandlung unter Berücksichtigung der Seneszenz

SMCs aus der Gefäßwand spielen eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der Atherosklerose. Eine Vielzahl an Zellen in dem nekrotischen Kern der Plaque haben einen SMC-Ursprung, darunter besonders Zellen, die im Phänotyp Makrophagen ähneln. Im Vorfeld erfolgt eine Transdifferenzierung dieser SMCs. Die genauen molekularen Mechanismen hierbei sind noch nicht in Gänze bekannt. Jedoch lässt sich jener Vorgang in vitro reproduzieren, indem SMCs mit Cholesterin behandelt werden. Bei Analyse der Transkription zeigte sich in dieser Arbeit, dass in einem ersten Schritt bereits frühzeitig innerhalb der ersten 8 Stunden die mRNA-Transkription muskelzelltypischer Charakteristika bis auf das 0,4-fache im Vergleich zu den Kontrollen schrumpft. In dem darauffolgenden Schritt werden makrophagentypische Gene transkribiert, bis zu 18-fach mehr im Vergleich zu den Kontrollen nach 72 Stunden. Bei diesem Prozess werden auch Gene aktiviert, die Stammzellen induzieren können, allen voran Klf4 mit einem Maximum nach 4 Stunden an Stimulation bei einem fold change von 6. Daher legen diese Erkenntnisse nahe, dass Cholesterin in vitro Transkriptionsfaktoren, wie insbesondere KLF4, in SMCs aktiviert. Hierdurch wird eine Dedifferenzierung hervorgerufen, die zu dem Verlust des SMC-Phänotyps führt und die anschließende Neudifferenzierung zu makrophagenartigen Zellen ermöglicht. Bei diesem Schritt werden die SMCs jedoch voraussichtlich nicht zu klassischen pluripotenten Stammzellen induziert. Seneszenztypische Gene werden bei dem gesamten Prozess nicht in einem aussagekräftigen Rahmen vermehrt transkribiert. Dennoch wird zunehmend mRNA für Mmp3 gebildet, nach 72 Stunden mit 15-facher Steigerung. Somit werden bei jenem zellulären Zustand womöglich auch Proteine sezerniert, die einen Gewebeumbau fördern und zu der Plaquedestabilisierung beitragen. Für die genauere Entschlüsselung hinter den zellulären Vorgängen bei der Transdifferenzierung sind noch weite Erkenntnisse von Nöten. Ergänzungen werden die Ergebnisse der in vitro und in vivo Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten cholesterinexponierter SMCs, durchgeführt durch das Institut für Experimentelle Biomedizin - Lehrstuhl II der Universität Würzburg, hervorbringen.