In vivo und in vitro Untersuchungen zum humanen Metabolismus von Furan und ausgewählten Alkylfuranen

Furan und Alkylfurane – einschließlich Furan, 2-Methylfuran (2-MF), 3-Methylfuran (3-MF) und 2,5-Dimethylfuran (2,5-DMF) – sind hitzeinduzierte Kontaminanten, die bei der thermischen Verarbeitung von Lebensmitteln z. B. über die Maillard-Reaktion entstehen. Furan wird als möglicherweise krebserregend eingestuft (International Agency for Research on Cancer, 1995) und in der Leber mittels des Enzyms Cytochrom P450 (CYP) 2E1 toxifiziert, wobei die reaktive Dicarbonylverbindung cis-Buten-1,4-dial (BDA) entsteht. Alkylfurane werden durch ähnliche Mechanismen toxifiziert, wenngleich die Datenlage zu weiteren gentoxischen Effekten widersprüchlich und rar ist. Die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) fasste 2017 das Risiko dieser Verbindungen zusammen und betonte dabei, dass noch Unsicherheiten hinsichtlich des humanen Metabolismus, speziell von Alkylfuranen, und der tatsächlichen, absoluten Exposition, von Furan und Furan-Derivaten, bestehen. Um zu der Aufklärung dieser Unsicherheiten beizutragen, wurden im Rahmen dieser Promotionsarbeit sowohl in vitro als auch in vivo Untersuchungen zum Metabolismus von Furan, 2-MF und 2,5-DMF durchgeführt. Im Rahmen einer elf-tägigen humanen Interventionsstudie wurden potenzielle renale Biomarker der Furan- und 2-MF Exposition im Urin untersucht. Dazu kamen strenge, standardisierte Bedingungen: Zehn männliche und zehn weibliche ProbandInnen wurden in einem Naturfreundehaus im Pfälzerwald unter einer Furan-armen Diät beherbergt, um zusätzliche Exposition von Furan und Alkylfuranen (z.B. durch Emissionen des Straßenverkehrs oder Passivrauchen) auf ein Minimum zu reduzieren. Mittels einer eigens entwickelten HS-SPME-GC-MS-Methode konnten die Gehalte von Furan und 2-MF in den verzehrten Lebensmitteln präzise bestimmt werden. Bei der Studie konnte eine hohe Hintergrundausscheidung von Lysin- und Acetyllysin-abgeleiteten Metaboliten festgestellt und Glutathion-Butendial (GSH-BDA) als spezifischer Marker für die humane Furan-Exposition identifiziert werden. Furan und 2-MF werden über einen CYP2E1-vermittelten Mechanismus in der Leber zu hochreaktiven Dicarbonylverbindungen (wie BDA und Acetylacrolein (AcA)) oxidativ metabolisiert. Für 2,5-DMF wird neben einem analogen Reaktionsweg auch eine mögliche Hydroxylierung der Alkyl-Seitenkette während der Phase I des Fremdstoffmetabolismus diskutiert. Um diese Hypothese zu überprüfen, wurde eine GC-MS-Methode etabliert, welche die Detektion und Quantifizierung von einem einseitig Seitenketten-hydroxylierten 2,5-DMF-Metaboliten (5-Methyl-furfurylalkohol), nach Inkubation von humanen Lebermikrosomen mit 2,5-DMF, ermöglicht. Bei den hier durchgeführten Untersuchungen konnte erstmals eine zeit- und dosisabhängige Bildung eines einfach Seitenketten-hydroxylierten Metaboliten von 2,5-DMF gezeigt werden.