Ανάπτυξη νέων βιοαποικοδομήσιμων και ευαίσθητων στο pH επαμφοτεριζόντων (zwitterionic) πολυμερών για στοχευμένη χορήγηση αντικαρκινικών φαρμάκων

Η παρούσα διδακτορική διατριβή εστιάζει στην ανάπτυξη, τη σύνθεση και τη συστηματική μελέτη νέων βιοαποικοδομήσιμων, pH-αποκρινόμενων zwitterionic νανοφορέων για τη στοχευμένη και ελεγχόμενη χορήγηση της δραστικής ένωσης πακλιταξέλης (PTX), που χρησιμοποιείται ευρέως ως αντικαρκινικό φάρμακο για διάφορους τύπους καρκίνου. Οι φορείς αυτοί βασίζονται σε συμπολυμερή πολυ(γαλακτικού οξέος) (PLA) και πολυ(αδιπικό αιθυλενεστέρα) (PEAd), τροποποιημένα με εμβολιασμένες πλευρικές ομάδες μεθακρυλικής σουλφοβεταΐνης (sulfobetaine methacrylate, SBMA), με στόχο την επίτευξη συνδυασμένων λειτουργικοτήτων, όπως η ευαισθησία στο pH του καρκινικού μικροπεριβάλλοντος, η βελτιωμένη υδροφιλικότητα, οι μειωμένες μη ειδικές αλληλεπιδράσεις και η ελεγχόμενη βιοαποικοδόμηση. Ως εκ τούτου, αναπτύχθηκε μια ολοκληρωμένη συνθετική στρατηγική για την παρασκευή των συμπολυμερών PLA/PEAd, και πραγματοποιήθηκε εκτενής χαρακτηρισμός των δομών τους με ένα συνδυασμό φασματοσκοπικών (¹H-NMR, FTIR) και κρυσταλλογραφικών τεχνικών (XRD), θερμικής ανάλυσης (DSC, TGA), τεχνικών για τον προσδιορισμό του μοριακού βάρους, την μέτρηση της γωνίας επαφής και τη μελέτη της βιοσυμβατότητας των υλικών. Αξίζει να αναφερθεί σύντομα, ότι οι μελέτες υδρόλυσης κατέδειξαν τη σημαντική συμβολή των τμημάτων PEAd στη διευκόλυνση πρόσβασης νερού και στην επιτάχυνση της αποικοδόμησης υπό όξινες συνθήκες, οι οποίες προσομοιώνουν το καρκινικό μικροπεριβάλλον. Ιδιαίτερη έμφαση δόθηκε στη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ δομής και κρυσταλλικότητας, καθώς και στην αναμενόμενη επίδραση αυτών των παραμέτρων στη μορφολογία και στα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά των παραγόμενων νανοσωματιδίων, όπως το μέγεθος, η κατανομή μεγέθους, και η ικανότητα ενθυλάκωσης PTX. Μέσω μεταβολής του χρόνου υπερήχησης κατά τον σχηματισμό των νανοσωματιδίων, κατέστη δυνατή η ρύθμιση των διαστάσεων και της κατανομής μεγέθους των νανοφορέων, με στόχο την προκαταρκτική διερεύνηση της σχέσης μεγέθους και ρυθμού αποδέσμευσης της δραστικής ένωσης, μια σημαντική παράμετρος στον σχεδιασμό συστημάτων κατάλληλων για παρατεταμένη κυκλοφορία και αποτελεσματική διείσδυση στον καρκινικό ιστό. Επιπλέον, η παρουσία των zwitterionic ομάδων SBMA συνέβαλε στη ρυθμιζόμενη απελευθέρωση της PTX μέσω αναδιάταξης της επιφανειακής χημείας των νανοφορέων υπό μεταβολή του pH, ενώ οι in vitro μελέτες βιοσυμβατότητας των νανοφορέων επιβεβαίωσαν μειωμένη κυτταροτοξικότητα σε υγιή κύτταρα, αλλά ενισχυμένη αντικαρκινική δράση, αποδεικνύοντας την καταλληλότητα του συστήματος ως φορέα στοχευμένης χορήγησης. Τέλος, η θερμική ανάλυση σε συνδυασμό με την περιθλασιμετρία ακτίνων-Χ επέτρεψαν τον προσδιορισμό της φυσικής κατάστασης της PTX εντός των νανοδομών, αναδεικνύοντας την ενθυλάκωση της στην άμορφη (κατά κύριο λόγο) κατάσταση και τη σταθερή μοριακή διασπορά της εντός της πολυμερικής μήτρας, ενώ παράλληλα, η μελέτη της μακροχρόνιας σταθερότητας (0, 6 και 12 μήνες) φανέρωσε μια σταδιακή μείωση της κρυσταλλικότητας καθώς και μεταβολές στις ενδόθερμες κορυφές τήξης της δραστικής, οι οποίες αποδόθηκαν σε ήπια αναδιάταξη των αλυσίδων PLA/PEAd και περαιτέρω ενσωμάτωση ή ανακατανομή της PTX στη μαλακότερη πολυμερική μήτρα. Τα αποτελέσματα της διατριβής τεκμηριώνουν ότι τα συμπολυμερή PLA/PEAd-SBMA συγκεντρώνουν μερικά κρίσιμα χαρακτηριστικά για τη δημιουργία pH-αποκρινόμενων νανοφορέων, ικανών για στοχευμένη χορήγηση κυτταροτοξικών μορίων, με βελτιωμένη σταθερότητα, περιορισμένη αλληλεπίδραση με βιολογικές μακρομοριακές δομές και δυνατότητα προσαρμογής της αποικοδόμησης και απελευθέρωσης.