Daclatasvir, A Symmetric Drug for an Anti-Symmetric Target

Abstract. Immunotherapy has become a cornerstone in cancer treatment, with anti-PD-L1 antibodies effectively used across various cancers. Although these therapies have shown success, antibodies face limitations in bioavailability compared to low molecular mass compounds. An alternative strategy is to stabilize PD-L1 homodimers to prevent their immunosuppressive activity. The homodimer interface forms a tunnel-like cavity that can accommodate small molecules. However, no small drugs targeting PD-L1 homodimers have been approved for cancer treatment. Drug repurposing offers a promising approach to bridge this gap. In this study, we sought to identify potential PD-L1 inhibitors among FDA-approved drugs using virtual screening, followed by molecular docking, molecular dynamics simulations, and MM/PBSA binding energy calculations. Our results indicate that daclatasvir, an FDA-approved antiviral for hepatitis C, forms a stable and energetically favorable complex with the PD-L1 homodimer, suggesting it as a promising candidate for further investigation in cancer immunotherapy. Due to its symmetry, daclatasvir simultaneously interacts with both PD-L1 monomers in an equivalent manner, bridging the dimer interface. Its biphenyl core anchors at the center of the tunnel, the imidazole rings position at the entrances, and the pyrrolidine rings remain exposed to the solvent. Our in-depth characterization of the binding mode of daclatasvir clarifies its binding mechanism, and recent experimental findings have also indicated that daclatasvir binds to PD-L1, supporting its potential in this new context. Resumen. La inmunoterapia se ha convertido en una piedra angular en el tratamiento del cáncer, y los anticuerpos anti-PD-L1 se utilizan eficazmente en varios tipos de cáncer. Aunque estas terapias han demostrado ser exitosas, los anticuerpos enfrentan limitaciones de biodisponibilidad en comparación con los compuestos de baja masa molecular. Una alternativa al uso de anticuerpos consiste en estabilizar homodímeros de PD-L1 para impedir su función inmunosupresora. La interfase de los homodímeros de PD-L1 constituye un túnel que puede alojar moléculas de baja masa molecular. Sin embargo, no existen moléculas pequeñas dirigidas al homodímero de PD-L1 con aprobación regulatoria para el tratamiento del cáncer. El reposicionamiento de fármacos ofrece un enfoque prometedor para cerrar esta brecha. En este estudio, buscamos identificar potenciales inhibidores de PD-L1 entre los fármacos aprobados por la FDA mediante cribado virtual, acoplamientos moleculares, simulaciones de dinámica molecular y cálculos de energía de unión MM/PBSA. Nuestros resultados indican que daclatasvir, un antiviral aprobado por la FDA para la hepatitis C, forma un complejo estable y energéticamente favorable con el homodímero PD-L1, lo que sugiere que es un candidato prometedor en la inmunoterapia contra el cáncer. Debido a su simetría, daclatasvir puede interactuar simultáneamente y de la misma manera con ambos monómeros de PD-L1, estabilizando la unión. El núcleo bifenilo de daclatasvir se aloja en el centro del túnel del homodímero, los anillos de imidazol se colocan en las entradas, y los anillos de pirrolidina permanecen expuestos al solvente. Nuestra caracterización detallada del modo de unión de daclatasvir aclara su mecanismo de interacción. Además, hallazgos experimentales recientes indican que daclatasvir se une a PD-L1, lo que respalda su potencial en este nuevo contexto.