Дизайн, синтез и изучение кардиотропных свойств N-бензил-N’-(2,3,4-триметоксибензил)пропандиаминов

Сконструированы, синтезированы и исследованы новые несимметричные аналоги соединения АЛМ-851 — N-бензил-N’-(2,3,4-триметоксибензил)пропандиамины общей формулы 1, в которых проварьировано строение одной из ароматических групп. Показано, что соединения 1 имеют высокую степень соответствия расчетным фармакофорным моделям блокаторов hERG, Kv1.5-, Nav1.5-, Cav1.2- и HCN-каналов, лигандов RyR2-, σ1-рецепторов и β1-адренорецепторов. Изучена противоишемическая и антиаритмическая активность новых соединений 1, а также проведен анализ их ADME-характеристик. Получено подтверждение гипотезы о том, что ключевую роль в активности соединений такого типа играет 2,3,4-триметоксифенильная группа, используемая в качестве одного из ароматических фармакофоров. При этом как длина линкера, так и строение второго ароматического фрагмента оказывают существенно меньшее влияние на их биологические эффекты. Анализ расчетных фармакокинетических параметров соединений группы 1 в целом показал их сходство с таковыми для АЛМ-851 и превосходство над АЛМ-802. Лучшие результаты среди новых соединений показало вещество 1б, продемонстрировавшее наличие статистически значимых эффектов во всех использованных моделях аритмии и ишемии.