Optimization of the preparation of metronidazole suspension suppositories by the pouring method in extemporaneous compounding, considering the influence of technological parameters on uniformity of mass and content uniformity

Przedmiot badań Sporządzanie czopków-zawiesin w warunkach receptury aptecznej stanowi jedno z najtrudniejszych wyzwań technologicznych. Kluczowym problemem w tym procesie jest ryzyko sedymentacji nierozpuszczalnej substancji czynnej w stopionym podłożu. Niekontrolowana sedymentacja cząstek prowadzi do nierównomiernego rozkładu leku w poszczególnych jednostkach dawkowania w obrębie serii, skutkując otrzymaniem preparatu o zróżnicowanej dawce. W przypadku leków o silnym działaniu lub wąskim indeksie terapeutycznym, brak homogenności bezpośrednio zagraża bezpieczeństwu farmakoterapii, stwarzając ryzyko podania dawki subterapeutycznej lub toksycznej. Mimo dogłębności omówienia tego problemu w fachowej literaturze zachodnioeuropejskiej, kwestia ta nie została dotychczas szeroko omówiona w literaturze krajowej. Cel badań Głównym celem pracy była wieloaspektowa ocena wpływu wybranych parametrów technologicznych oraz technik sporządzania na jakość czopków z metronidazolem wykonywanych metodą wylewania na bazie masła kakaowego. Badanie miało na celu zidentyfikowanie przyczyn zmienności dawki oraz opracowanie zoptymalizowanego protokołu sporządzania, który gwarantowałby spełnienie rygorystycznych wymagań farmakopealnych dotyczących jednolitości masy i zawartości w warunkach aptecznych. Materiały i metody Badaniem objęto analizę porównawczą jedenastu metod sporządzania czopków, różniących się pięcioma parametrami: stopniem rozdrobnienia substancji czynnej (bardzo miałko rozdrobniona - ≤125 µm vs. nierozdrobniona), temperaturą wylewania masy czopkowej (28°C vs. 34°C), wielkością naddatku technologicznego (brak, 10% naddatek procentowy, naddatek ilościowy odpowiadający masie 2, 3 lub 5 czopków), techniką wylewania (kolejne wypełnianie gniazd formy do pełna vs. technika dopełniania) oraz procedurą mieszania podczas wylewania (brak mieszania vs. mieszanie co trzeci czopek). Wariant z substancją nierozdrobnioną uwzględniono w celach porównawczych, aby zweryfikować eksperymentalnie skalę niejednorodności dawki wynikającą z potencjalnego błędu w sztuce recepturowej polegającej na nieprzeprowadzeniu procesu proszkowania. Dla każdej metody sporządzono trzy niezależne serie po 12 czopków. Jakość końcowego produktu weryfikowano poprzez ocenę wizualną, badanie jednolitości masy oraz oznaczanie zawartości metronidazolu. Kluczowym kryterium oceny była jednolitość jednostek preparatów dawkowanych, wyrażona wartością akceptacji (AV), dla której przyjęto farmakopealne kryterium akceptacji serii w przypadku AV ≤ 15,0. Wyniki Przeprowadzone analizy wykazały znaczne różnice w jakości czopków w zależności od przyjętej technologii. Metody oparte na naddatku procentowym (10%) okazały się nieodpowiednie dla małych serii (n=12), prowadząc do uzyskania w ostatnich wylewanych czopkach zawartości metronidazolu przekraczające 139–159% deklarowanej dawki, co skutkowało wysoką wartością AV (26,4–42,8). Podobne nieprawidłowości odnotowano dla techniki dwuetapowego dopełniania form, która generowała czopki o zaniżonej masie i wadach strukturalnych. Podwyższenie temperatury wylewania do 34°C skutkowało pękaniem czopków i AV > 22, natomiast brak rozdrobnienia substancji czynnej prowadził do AV ≈ 59,3. Zidentyfikowano, że kluczowym warunkiem zapewniającym jednolitość jest zastosowanie naddatku ilościowego (masa 2–5 czopków). Czopki charakteryzujące się najniższą wartością akceptacji (AV < 5,0) oraz precyzyjną masą czopków, uzyskano wyłącznie przy jednoczesnym zastosowaniu: rozdrabniania (≤125 µm), temperatury wylewania 28°C, mieszania co trzeci czopek oraz naddatku ilościowego rzędu 3–5 czopków. Wnioski Uzyskanie czopków-zawiesin o jakości zgodnej z wymaganiami Farmakopei Polskiej XIII wymaga ścisłej standaryzacji procesu aptecznego. Wykazano, że naddatek procentowy (10%) jest niewłaściwy dla małych serii czopków i musi zostać zastąpiony naddatkiem ilościowym (minimum masa 2 czopków, optymalnie 3–5), który efektywnie eliminuje wpływ sedymentacji na końcowe jednostki dawkowania. Bezwzględnie wymagane jest również stosowanie substancji zawieszanych o odpowiednim rozdrobnieniu oraz prowadzenie procesu wylewania w temperaturze 28°C przy zachowaniu regularnego mieszania.