Análisis etiológico del trastorno del espectro autista

A María Lameiras, por su energía desbordante y su vitalidad.Las pocas charlas que tuvimos fueron para mí enormemente motivadoras.Gracias por darme el impulso final que necesitaba para terminar este trabajo.A todas aquellas personas que, altruista y voluntariamente, participaron en este estudio.A esas familias que se emocionan cuando hablan conmigo sobre las dificultades a las que se enfrentan en el día a día, a todos los profesionales que han aportado su granito de arena haciendo llegar nuestro cuestionario a diferentes lugares, al colegio Marista de Ourense, al colegio La Salle de Santiago y, especialmente, a su orientadora, María Jesús Montero Díaz, que fue una de las primeras en darme un valioso feedback de la versión inicial del cuestionario.Si empezaba los agradecimientos por mis hijas, ahora me toca cerrar el círculo.Gracias a mis padres, Emilio y Lidia, por TODO.Por dejarme ser, por dejarme soñar y por acompañarme siempre en mis aprendizajes de vida.Sin saberlo, no solo fuisteis los mejores padres, sino los mejores educadores.Vosotros entendisteis siempre lo que era ser diferente y me alentasteis a no tratar de encajar, sino a brillar a mi manera.GRACIAS. RESUMENEl Trastorno del Espectro Autista (TEA) es una condición del neurodesarrollo de gran complejidad, caracterizada por la heterogeneidad en sus manifestaciones clínicas.A lo largo del último siglo, la comprensión del TEA ha evolucionado significativamente, pasando de una conceptualización puramente conductual a un enfoque que integra múltiples factores etiológicos, entre los que se encuentran factores genéticos, ambientales y epigenéticos.Dentro de los factores genéticos, existe una amplia variabilidad de mutaciones asociadas a la sintomatología TEA, afectando desde la formación de sinapsis hasta las alteraciones en la función de neurotransmisores clave como el GABA.Al mismo tiempo, se sabe que los factores ambientales presentes tanto en la fase prenatal como postnatal, tienen un alto peso en el desarrollo de ciertos síntomas asociados al TEA.Uno de los aspectos más críticos de la investigación actual, y que esta tesis aborda, es la alta prevalencia de comorbilidades asociadas al TEA.Condiciones como el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH), la epilepsia y los trastornos de ansiedad no solo coexisten con el autismo, sino que también pueden enmascarar los síntomas del TEA, dificultando un diagnóstico preciso y retrasando la intervención adecuada.Esta realidad subraya la necesidad de un enfoque diagnóstico que considere la totalidad del individuo y su perfil de comorbilidades.Además, en este trabajo hemos querido indagar un poco más en la relación existente entre las diferentes mutaciones asociadas a regiones cromosómicas determinadas y la aparición de sintomatología asociada al TEA, entendiendo el proceso de neuromodulación como una parte imprescindible en el origen de este trastorno.Esta tesis se presenta como un compendio de tres artículos científicos, permitiendo profundizar de forma exhaustiva en algunos aspectos específicos de la etiología del TEA, así como contribuyendo directamente al conocimiento científico.Cada uno de los artículos aborda un aspecto clave de la investigación, permitiendo obtener una perspectiva más global de los aspectos más fundamentales que juegan un papel relevante en el origen del TEA.En este trabajo demostramos que, para que el diagnóstico del autismo pueda ser más preciso y acertado, debe estar fundamentado en un análisis neurobiológico profundo, así como en el diagnóstico genético.De esta forma, no solo contribuimos al conocimiento de las causas, sino a la posible implementación de planes de intervención que se ajusten de forma precisa a las características de cada persona, ya que, el TEA, como el arcoiris, comprende toda una gama de colores y tonalidades.INTRODUCCIÓN 1.-La complejidad del trastorno del espectro autista: de la definición al diagnóstico actual El trastorno del espectro autista (TEA) representa una de las condiciones del neurodesarrollo más complejas y heterogéneas, caracterizada por déficits persistentes en la comunicación e interacción social, así como por la presencia de patrones de comportamiento, intereses o actividades restringidas y repetitivas.A lo largo del último siglo, la comprensión y la conceptualización del autismo han evolucionado notablemente.Desde las primeras descripciones de Kanner y Asperger en la década de 1940, que delinearon perfiles clínicos distintos, hasta la actual visión dimensional que agrupa estas manifestaciones bajo un único espectro en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales DSM-5 de la American Psychological Association (APA) (2013).Este cambio paradigmático, aunque fundamental para unificar los criterios, resalta la vasta variabilidad en la presentación clínica, la gravedad de los síntomas y los perfiles cognitivos y conductuales que caracterizan a los individuos con TEA (Chaste et al., 2012).El diagnóstico, pues, de las personas con TEA sigue siendo un proceso predominantemente clínico y conductual, basado en la observación detallada del comportamiento y el uso de herramientas de evaluación estandarizadas.Sin embargo, esta dependencia de la evaluación conductual conlleva una serie de limitaciones significativas.La subjetividad inherente a la observación clínica y la variabilidad en la expresión de los síntomas, que pueden diferir según la edad, el sexo y el nivel cognitivo del individuo, pueden conducir a diagnósticos tardíos o, en ocasiones, erróneos (Organización Mundial de la Salud (OMS), 2019/2021).Este retraso en el diagnóstico es particularmente crítico, ya que las intervenciones tempranas, especialmente durante los primeros años de vida, se han demostrado cruciales para mejorar los resultados a largo plazo en las áreas de desarrollo social, comunicativo y adaptativo (Ojea, 2022).A ello se suma la ausencia de biomarcadores objetivos y definitivos, como pruebas genéticas, analíticas o de neuroimagen, que permitan una confirmación biológica del trastorno (Puri, A., 2025).La falta de estos marcadores dificulta la identificación temprana del riesgo y la estratificación de los individuos en subgrupos clínicamente significativos.Además, la sintomatología del TEA se superpone frecuentemente con la de otras condiciones comórbidas, como el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH), la ansiedad o la epilepsia, lo Síndrome de X Frágil Mutación en el cromosoma X (expresión del gen FMR1) Mutación que provoca discapacidad intelectual y rasgos autistas.Síndrome de Turner Monosomía (X) Alteración en el cromosoma X; puede presentar dificultades de aprendizaje.Síndrome de Phelan-McDermid Deleción en el cromosoma 22 Asociado con autismo, discapacidad intelectual y alteraciones de la comunicación.Síndrome de Williams Deleción en el cromosoma 7 Caracterizado por habilidades lingüísticas preservadas y rasgos autistas.Deleciones en 16p11.2Deleción en un segmento específico Conocida por aumentar el riesgo de autismo y problemas de desarrollo.Síndrome de Patau (trisomía 13) Trisomía Puede asociarse con discapacidades severas y autismo en algunos casos.Síndrome de DiGeorge (22q11.2) Deleción en el cromosoma 22 Puede presentarse con autismo, problemas de aprendizaje y anomalías cardíacas.Síndrome de Klinefelter (XXY) Trisomía Se presenta en hombres y puede asociarse con dificultades sociales y cognitivas.Fuente: Elaboración propia a partir de la bibliografía consultada.Las proteínas más importantes que muestran alteraciones en el TEA se encuentran reflejadas en la tabla 3 (Binder, 2021;Chaste y Leboyer, 2012;Grove et al., 2019;Gudmundsson et al., 2019).En lo que respecta a las alteraciones en la sinapsis y en la homeostasis, se ha podido observar que, en personas con TEA se da una mayor densidad en las espinas dendríticas, pero la morfología de dichas espinas presenta ciertas aberraciones morfológicas.También se han podido observar alteraciones en la capa V de neuronas piramidales en el lóbulo temporal.En el caso de alteraciones en la proteína Neuroligina, se ha podido observar que hay un fallo en las sinapsis glutamatérgicas (el glutamato es el neurotransmisor principal) y gabaérgicas (el ácido gamma aminobutírico es el neurotransmisor principal) dando lugar a cambios en la plasticidad y la estructura de dichas sinapsis (Boulting et al., 2021;Coghlan et al., 2012;Lee et al., 2020).Los fallos en SHANK3 conllevan defectos tanto a nivel dendrítico como a nivel de crecimiento y morfología del cono axónico, dando lugar a una disminución en el número de conexiones corticoestriadas (De Rubeis et al., 2014).Los fallos en los canales iónicos de calcio y 13 sodio llevan asociados fallos en las neuronas gabaérgicas (sodio) y procesos de hiperpolarización (calcio) celular en un 60-80% de los casos (Marotta et al., 2020).Además de estas proteínas, se han observado efectos importantes asociados a fallos a nivel transcripcional, dando lugar al aumento de ARNm para ciertas proteínas, lo cual desemboca en el aumento aberrante de ciertas sinapsis dentro de ciertas zonas de la corteza.Fallos en la proteína Ubiquitina ligasa E3 conllevan fallos en la plasticidad sináptica, así como en la regulación de sinapsis excitatorias (Jiang et al., 2022).Tabla 3: Principales alteraciones génicas asociadas al TEA Alteración Génica Tipo de Alteración DescripciónSíndrome de X Frágil.Mutación en el gen FMR1.Codifica la proteína FMRP, esencial para la función sináptica.Mutación que provoca discapacidad intelectual y rasgos autistas.Mutaciones en el gen CHD8.Gen implicado en la remodelación de la cromatina.Crucial en el crecimiento y función del cerebro.Asociadas con un mayor riesgo de trastornos del espectro autista.Síndrome de Rett.Mutación en el gen MECP2.Actúa metilando el ADN, reprimiendo la expresión de otros genes.Afecta principalmente a niñas; presenta pérdida de habilidades y comportamientos autistas.Alteraciones en el gen ADNP.Proteína de unión a la crom