Funktionelle Bedeutung und Regulation von Renin in interstitiellen Zellen der Niere

Das Renin-Angiotensin-System (RAAS) spielt eine entscheidende physiologische Rolle bei der Regulation des Salz- und Wasserhaushalts sowie des Blutdrucks. Darüber hinaus trägt es maßgeblich zur Progression von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Nierenerkrankungen bei. Es gibt zahlreiche Hinweise dafür, dass das lokale RAAS bei diesen Erkrankungen aktiviert wird. In dieser Arbeit wurde herausgearbeitet, dass Renin nicht nur in den juxtaglomerulären Zellen, sondern auch in den interstitiellen Zellen der Niere exprimiert wird. Die Renin-produzierenden interstitiellen Zellen scheinen unabhängig von den juxtaglomerulären Zellen reguliert zu werden und könnten daher möglicherweise eine bedeutende Rolle bei der Regulation des lokalen RAAS in der Niere spielen. Da Renin produzierende interstitielle Zellen den PDGFR β exprimieren, wurde eine PDGFR β-Cre-Mauslinie verwendet, um eine zellspezifische Deletion von Renin in interstitiellen Zellen (PDGFR β-Cre/Ren KO) zu induzieren. Bereits unter physiologischen Bedingungen zeigen sich deutliche Unterschiede zwischen den beiden Genotypen. PDGFR β Ren KO Mäusen weisen geringere Renin-, Prorenin-und Aldosteron-Konzentrationen auf, sowie einen niedrigeren Blutdruck als PDGFR β Ren WT Mäuse. Insgesamt haben PDGFR β Ren KO Mäuse durch den interstitiellen Renin KO ein abgeschwächtes RAAS. Während die Zahl der Renin exprimierenden interstitiellen Zellen unter Kontrollbedingungen eher gering war, stieg sie bei PDGFR β Ren WT Mäusen unter einer Adeninnephropathie und einer diabetischen Nephropathie deutlich an (Renin-mRNA-in-situ-Hybridisierung). Wie erwartet, wird die Renin mRNA in den interstitiellen Zellen von PDGFR β Ren KO Mäusen weder unter Kontrollbedingungen noch unter Schädigungsbedingungen nachgewiesen. Die Adeninnephropathie und diabetische Nephropathie sind bei beiden Genotypen mit einer Suppression der Plasma-Renin-Konzentration verbunden. Im Gegensatz dazu ist die Plasmakonzentration von enzymatisch inaktivem Prorenin, das mit einem verstärkten Fortschreiten der Nierenerkrankung einhergeht, bei PDGFR β Ren WT Adenin Mäusen im Vergleich zu gesunden Kontrollmäusen um das Dreifache erhöht. PDGFR β Ren KO Adenin Mäuse verzeichnen keinen Prorenin Anstieg im Plasma. Unter diabetischen Bedingungen hingegen wird bei beiden Genotypen ein Anstieg von Prorenin im Plasma beobachtet, was durch die gleichzeitige Aktivierung des Tubulus-Renins unter diabetischen Bedingungen erklärt werden könnte. Um gezielt die Auswirkungen des interstitiellen Renins zu untersuchen, erweist sich daher das Adenin-Modell als geeigneter. Die PDGFR β Ren KO Adenin Mäuse zeigen hinsichtlich glomerulärer Filtrationsrate (GFR) sowie in Bezug auf die Expression von Fibronektin und F4/80 mRNA eine geringere Nierenschädigung im Vergleich zu den PDGFR β Ren WT Adenin Mäusen. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die Expression von Renin in den PDGFRβ-positiven interstitiellen Zellen unter Diabetes und einer Adeninnephropathie stimuliert wird und dies zu den zirkulierenden Renin- und Prorenin-Spiegeln im Plasma beiträgt. Die gezielte Deletion von Renin in den PDGFR β-positiven Zellen bei PDGFR β Ren KO Adenin Mäuse verhindert den Anstieg von Prorenin im Plasma und führt zu einer Verbesserung der Nierenschädigung. Dies weist darauf hin, dass das interstitielle Renin ein krankheitsfördernder Faktor sein könnte.