Die Bedeutung der redox- vs. phospho-aktivierten CaMKIIδ für die Pathogenese der Doxorubicin-induzierten toxischen Kardiomyopathie

In der vorliegenden Promotionsarbeit wurde die pathophysiologische Relevanz der CaMKIId-Aktivierung durch Autophosphorylierung gegenüber der oxidativ-bedingten Aktivierung im Rahmen der Progression der DICM untersucht. Die CaMKIId-abhängige Hyperphosphorylierung des RyR2 und das konsekutive diastolische SR Ca2+-Leck scheinen dabei zentrale pathomechanistische Teilaspekte der Pathogenese der akuten als auch chronischen DICM darzustellen.akuten als auch chronischen DICM darzustellen. Als Folge des pathologisch erhöhten diastolischen SR Ca2+-Lecks war die akute wie auch chronische DOX-Exposition mit einer Ca2+-Depletion des SR und verringerten systolischen Ca2+-Transientenamplituden vergesellschaftet. Interessanterweise konnte diese Störung des intrazellulären Ca2+-Haushalts jedoch nur unter genetischer Deletion der CaMKIId nicht jedoch durch Verhinderung der oxidativen Aktivierbarkeit der CaMKIId verhindert werden. Entsprechend führte auch eine pharmakologische Blockade der CaMKII (mittels AIP) zu einer Verhinderung der DOX-induzierten Ca2+-Dysregulation.