Der Einfluss des GLP-1-Rezeptoragonisten Exenatid auf das MAGUK-Protein CASK in murinen Kardiomyozyten

GLP-1-Rezpetoragonisten erlangen, unabhängig von der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2, zunehmend an Aufmerksamkeit. Dies ist zurückzuführen auf ihre, in klinischen Studien gezeigte, kardiovaskuläre Sicherheit und ihre kardioprotektiven Eigenschaften unabhängig der diabetischen Stoffwechsellage. Die vorliegende Arbeit untersuchte erstmals die Wirkung des GLP-1-Rezeptoragonisten Exenatid auf das MAGUK-Protein CASK in isolierten murinen ventrikulären Kardiomyozyten und den Einfluss auf die CaMKII, welche als Schlüsselenzym für die Entwicklung und die Progression der Herzinsuffizienz gilt. Es konnten wesentliche Details zu deren Rolle in der Regulation des intrazellulären Kalziumhaushaltes ermittelt werden. Die CaMKII nimmt eine wichtige Rolle im Kalziumhaushalt der Kardiomyozyten ein. Durch die Phosphorylierung verschiedener regulatorischer Proteine, darunter der L-Typ-Kalziumkanal, der Ryanodinrezeptor und Phospholamban beeinflusst sie die Kalziumfreisetzung, -aufnahme und -speicherung. Im Rahmen der Herzinsuffizienz wird die CaMKII hochreguliert und vermehrt aktiviert, sodass es zu Veränderungen im Kalziumhaushalt kommt, welche schlussendlich zu einer Verringerung der systolischen Kalziumfreisetzung aus dem SR in Folge von einem vermehrten Auftreten von Kalziumsparks führt, als auch mit einem verringerten Kalziumgehalt im SR einhergeht. Bereits in früheren Studien wurde gezeigt, dass die CASK regulatorische Eigenschaften auf die CaMKII aufweist. Zudem wurde nachgewiesen, dass CASK unter Exenatid-Exposition nicht-kardialem Gewebe vermehrt exprimiert wird. Gegenstand dieser Arbeit war demnach die Wirkung von Exenatid auf die CASK in isolierten ventrikulären Kardiomyozyten zu untersuchen und dessen Einfluss auf die Regulation der CaMKII-Aktivität zu identifizieren. Nach meiner Hypothese führt eine Exposition von Exenatid in Kardiomyozyten, die die CASK exprimieren, zu einer Steigerung der systolischen Kalziumtransientenamplitude, einer Steigerung des SR-Kalziumgehalts sowie einer Verbesserung der diastolischen Relaxation in Kardiomyozyten. Die Exposition mit Exenatid konnte CASK-abhängig eine Steigerung der systolischen Kalziumtransientenamplitude als auch im sarkoplasmatischen Retikulum einen erhöhten Kalziumgehalt hervorrufen. Dies ist zurückzuführen auf eine CASK-abhängige Reduktion des Kalziumlecks. Unter -adrenerger Stimulation mit Isoprenalin als auch im Modell der artifiziellen Nachlasterhöhung (TAC-Modell) in murinen Kardiomyozyten konnte dies ebenfalls nachgewiesen werden. Weiter zeigt sich ein signifikant gesteigerter SR-Kalziumgehalt in Kardiomyozyten der CASK-Kontrollgruppe, welches im CASK-KO nicht dargestellt werden kann. Interessanterweise zeigt die Exposition mit Exenatid keine Verbesserung auf die diastolische Kalziumelimination der Kardiomyozyten. Zusammenfassend fügt sich die vorliegende Arbeit in die bereits bestehenden Kenntnisse einer kardioprotektiven Wirkung der GLP-1-Rezeptoragonisten ein. Exenatid zeigt positive Effekte auf die Kalziumhomöostase in Kardiomyozyten. Insgesamt gibt diese Arbeit Hinweise auf eine CASK-abhängige Regulation der CaMKII-Aktivität, die durch Exposition mit Exenatid positiv beeinflusst wird. Diese Ergebnisse eröffnen neue Möglichkeiten für die Entwicklung gezielter Therapien der Herzinsuffizienz, die auf einer verbesserten Kalziumhomöostase und einer Reduktion der CaMKII-Aktivität basieren.