Die Auswirkung von Matrixmetalloproteasen-Inhibitoren auf die Interaktion von Bakterien mit intestinalen Epithelzellen

Die spontan bakterielle Peritonitis (SBP) stellt mit einer hohen Mortalität eine schwerwiegende Komplikation der Leberzirrhose dar. Eine Rolle bei der Pathogenese der SBP spielt die bakterielle Translokation (BT), durch die Bakterien aus dem Darmlumen in die systemische Zirkulation gelangen. Dies wird bei Gesunden durch eine intakte intestinale Barriere bestehend aus der Mukusschicht, der epithelialen Barriere sowie der Darm-Gefäß-Barriere verhindert. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die intestinale Barriere jedoch gestört, sodass eine BT verstärkt möglich ist. Neue medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten der SBP sind daher erforderlich. In dieser Arbeit wurden die bakteriellen Effekte auf die Zell-Zell-Kontakte E-Cadherin und Occludin im Darmepithel untersucht. Hierzu wurden Bakterienstämme, die aus dem Aszites von Patienten mit Leberzirrhose und SBP isoliert wurden, in einem in vitro Ko-Kultur-Modell mit Caco-2-Zellen eingesetzt. Zur Charakterisierung degradierender Mechanismen wurden Inhibitoren von Matrixmetalloproteasen (MMP) verwendet. Die Ko-Kultur von Caco-2-Zellen mit einem E. coli Laborstamm sowie Isolaten von E. coli und P. mirabilis aus SBP-Aszites führten zu einer signifikanten Degradation der Zell-Zell-Kontaktproteine E-Cadherin und Occludin. Die Reduktion dieser Proteine erfolgte dabei überwiegend auf Protein-Ebene. Für den Abbau von E-Cadherin ist eine bisher unbekannte bakterielle Proteaseaktivität verantwortlich. Diese Proteaseaktivität war sensitiv gegenüber den MMP-Inhibitoren BB-2516 und MMP-8-Inhibitor I, welche zum einen die reine Proteaseaktivität der Bakterien reduzierten und zum anderen der Destabilisierung von E-Cadherin entgegenwirkten. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass SBP-relevante Bakerien aus SBP-Aszites zu einer Degradation der Zell-Zell-Kontakte E-Cadherin und Occludin im Darmepithel führen, was die Barrierefunktion destabilisiert. Die Degradation von E-Cadherin erfolgt durch bakterielle Proteasen, die durch MMP-Inhibitoren blockiert werden können, was die Stabilität der Zell-Zell-Kontakte wiederherstellt. Diese Ergebnisse bieten einen Ansatz für neue therapeutische Strategien zur Prävention und Behandlung der SBP.