Untersuchungen zum Einfluss von sekretierten Faktoren des Fettgewebes auf die Genexpression von ANGPTL4 und weiteren PPAR-Zielgenen in triple-negativen Brustkrebszellen

Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung und die führende krebsbedingte Todesursache bei Frauen. Neben nicht beeinflussbaren Faktoren wie Geschlecht und Alter tragen auch modifizierbare Risikofaktoren, u.a. Adipositas, zur Entstehung und Progression der Erkrankung bei. Insbesondere das triple-negative Mammakarzinom (TNBC) zeichnet sich durch eine aggressive Tumorbiologie, begrenzte Therapieoptionen und eine ungünstige Prognose aus, weshalb ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen erforderlich ist. Die Interaktion zwischen Tumorzellen und (adipösem) Fettgewebe kann zu einer aggressiveren Tumorbiologie beitragen. In diesem Zusammenhang spielen Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) eine wichtige Rolle, da sie sowohl den Lipidstoffwechsel als auch entzündliche Prozesse regulieren und unter anderem die Expression von Angiopoetin-like-4 (ANGPTL4) beeinflussen, einem Protein, das mit einer erhöhten Proliferation, Migration und Invasion von Tumorzellen assoziiert ist. In diesem Zusammenhang wurde im Rahmen der vorgelegten Arbeit der Einfluss von sekretierten Faktoren des Fettgewebes auf die Expression PPAR-regulierter Gene in triple-negativen Brustkrebszellen untersucht. Hierzu wurde durch Fettgewebe konditioniertes Medium (ACM) aus Proben von Spenderinnen unterschiedlicher BMI-Gruppen (normalgewichtig, übergewichtig, adipös) hergestellt. Die TNBC-Zelllinien HCC38 und MDA-MB-231 wurden mit ACM behandelt und anschließend die Expression ausgewählter PPAR-Zielgene (ANGPTL4, CPT1A, PLIN2, PDK4 und FASN) mittels qPCR analysiert. Hierbei zeigte ANGPTL4 die stärkste Induzierbarkeit der relativen Genexpression in beiden Zelllinien. Insgesamt war die Induktion der Genexpression in MDA-MB-231-Zellen stärker ausgeprägt als in HCC38-Zellen. Zudem zeigte sich eine Tendenz zu einer stärkeren Geninduktion durch ACM aus den übergewichtigen und adipösen BMI-Gruppen im Vergleich zu normalgewichtigen Spenderinnen. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war die Etablierung stabiler HCC38-Zelllinien mit veränderter ANGPTL4-Expression mittels lentiviraler Transduktion. Es konnte sowohl eine Knockdown-Zelllinie mit einer Reduktion der ANGPTL4-Genexpression um etwa 40 % als auch eine überexprimierende Zelllinie mit einer bis zu 1200-fach erhöhten Expression im Vergleich zur Kontrollzelllinie generiert werden. Die Überexpression konnte auch auf Proteinebene nachgewiesen werden. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse dieser Arbeit auf einen deutlichen Einfluss von sekretierten Faktoren des Fettgewebes auf die Expression von PPAR-regulierten Genen, die im Energie- und Fettstoffwechsel eine wichtige Rolle spielen, in triple-negativen Brustkrebszellen hin.