Lipidhomöostase und deren Maladaptation im zentralen Nervensystem

Die Multiple Sklerose ist als autoimmune, demyelinisierende Erkrankung sowohl bezüglich ihrer Häufigkeit als auch hinsichtlich der sozioökonomischen Bedeutung hochrelevant. Pathophysiologisch findet sich eine komplexe, dynamische Interaktion verschiedener Immunzellpopulationen mit den ZNS-ständigen Zellen, wobei als wesentliche pathologische Merkmale eine Demyelinisierung, eine Infiltration peripherer Immunzellen, eine astrogliale Narbenbildung sowie neurodegenerative Prozesse zu beobachten sind. Hierbei bemerken Patienten als Symptomatik der akuten entzündlichen Demyelinisierung teilweise ausgeprägte Einschränkungen, die sich auch als unmittelbare Folge des Verlustes der hochspezialisierten, lipidreichen Membraneinheit der Myelinscheide ergeben. Die sehr cholesterolreiche Lipidkomposition des Myelins ist ein ursächlicher Aspekt der im Vergleich zu anderen Geweben besonderen Zusammensetzung des ZNS-Lipidoms. Insbesondere innerhalb akut demyelinisierender Läsionen aber auch im Rahmen chronisch progredient verlaufender Krankheitsaktivität lassen sich außerdem heterogene Aktivierungszustände der ZNS-ständigen Mikroglia nachweisen und differenzieren. Im Rahmen dieser kumulativen Habilitationsschrift werden drei Arbeiten vorgestellt, die die Lipidkomposition des zentralen Nervensystems und die Interaktion zwischen zentralnervösem Lipidmetabolismus und Neuroinflammation beleuchten. In der ersten hier vorgestellten Arbeit konnte gezeigt werden, dass die von Oligodendrozyten als Exosomen sezernierten extrazellulären Vesikel über den Vorgang der Makropinozytose insbesondere von inflammatorisch inaktiven Mikrogliazellen aufgenommen werden. Es ergäbe sich somit ein Mechanismus, über den Oligodendrozyten überschüssiges Membranmaterial im Sinne der Lipidhomöostase unter Vermeidung immunologischer Begleitreaktionen exportieren können. Die zweite Arbeit ergab, dass im Rahmen des Alterungsprozesses in einem demyelinisierenden Mausmodell ein maladaptiver Lipidefflux aus Phagozyten besteht, der eine intrazelluläre Lipid- und insbesondere Cholesterolakkumulation nach sich zieht. Diese Störung der Lipidhomöostase löst eine proinflammatorische Aktivierung der phagozytierenden Makrophagen und Mikroglia aus und mündet in einer Reduktion der Remyelinisierung in gealterten Tieren. Im Rahmen der dritten Arbeit etablierten wir unter Verwendung modernster massenspektrometrischer Lipidanalytik einen umfassenden Lipidomdatensatz des Maushirnes und dessen Zellpopulationen. Hierbei lag ein Fokus auch auf der Differenzierung lokoregionärer Lipidprofile. Auch Veränderungen der ZNS-Lipidkomposition während des Alterns und im Rahmen pathologischer Prozesse unterscheiden sich in ihrer Ausprägung in den verschiedenen Hirnregionen. Insgesamt wird offensichtlich, dass die komplexe Funktionsweise des ZNS mit einer regionalen Spezialisierung nicht nur hinsichtlich der zellulären Architektur und der Proteinexpression, sondern auch der Lipidprofile der verschiedenen Hirnregionen einhergeht. Diese lokoregionären Unterschiede der Lipidkomposition werden in unterschiedlicher Ausprägung von pathologischen Prozessen beeinflusst. Eine Aufrechterhaltung der Lipidhomöostase im ZNS ist aber für dessen Funktion entscheidend. Daher existieren zahlreiche homöostatische Prozesse, die diese regulieren. Der Transfer von überschüssigem Membranmaterial ohne begleitende Inflammation wäre ein Beispiel hierfür. Im Falle eines pathologischen, demyelinisierenden Vorganges, kann eine Störung dieser Lipidhomöostase im Alter zu Beeinträchtigungen regenerativer Prozesse wie der Remyelinisierung und zu persistierender, inflammatorischer Aktivierung mikroglialer Zellen führen.