Der Einfluss von Brentuximab Vedotin auf die Regulation mitochondrialer Apoptose in peripheren T-Zell-Lymphomen

Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) stellen eine seltene und biologisch heterogene Gruppe aggressiver lymphatischer Neoplasien dar, die trotz intensiver Therapieansätze mit einer ungünstigen Prognose assoziiert sind. Mit dem CD30-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin (BV) wurde eine zielgerichtete Therapie etabliert, die insbesondere beim anaplastisch-großzelligen Lymphom (ALCL) zu verbesserten klinischen Ergebnissen geführt hat. Dennoch entwickeln viele Patientinnen und Patienten eine primäre oder sekundäre Therapieresistenz. Ziel dieser Arbeit war es, die zytotoxischen Effekte von Brentuximab Vedotin in CD30-positiven PTCL-Zelllinien zu charakterisieren und die zugrunde liegenden Mechanismen der mitochondrialen Apoptoseregulation sowie potenzielle Resistenzmechanismen zu untersuchen. Hierzu wurden verschiedene PTCL-Zelllinien mit BV behandelt und hinsichtlich Zellviabilität, Zellzyklusverteilung und Apoptoseinduktion analysiert. Ergänzend erfolgte eine funktionelle Charakterisierung der mitochondrialen Apoptose mittels dynamischem BH3-Profiling. Darüber hinaus wurden Kombinationstherapien mit selektiven Inhibitoren antiapoptotischer Mitglieder der BCL-2-Proteinfamilie evaluiert. Die Ergebnisse zeigen, dass Brentuximab Vedotin in den meisten untersuchten CD30-positiven ALCL-Zelllinien eine ausgeprägte zytotoxische Wirkung entfaltet, die mit einem G2/M-Zellzyklusarrest und der Induktion mitochondrialer Apoptose einhergeht. Allerdings konnte in allen Zelllinien eine residuale, vitale Zellpopulation nachgewiesen werden, die gegenüber der BV-Therapie resistent blieb. Diese residuellen Zellen wiesen ein vermindertes mitochondriales Priming auf und zeigten funktionelle Veränderungen der Abhängigkeit von antiapoptotischen Proteinen der BCL-2-Familie, insbesondere von BCL-xL und MCL-1. In Kombinationstestungen führte die gleichzeitige Inhibition von BCL-xL zu signifikanten synergistischen Effekten mit Brentuximab Vedotin in ausgewählten Zelllinien. Zusammenfassend liefert diese Arbeit neue Erkenntnisse zur funktionellen Regulation der mitochondrialen Apoptose und zu möglichen Mechanismen der Therapieresistenz gegenüber Brentuximab Vedotin in peripheren T-Zell-Lymphomen. Die Ergebnisse unterstreichen das Potenzial funktioneller Apoptoseanalysen als Grundlage für die Entwicklung rationaler kombinatorischer Therapiestrategien.