Citalopram verringert die kognitiven Defizite und steigert den zerebralen Glukosemetabolismus im Tg4-42-Mausmodell für die Alzheimer-Demenz

Die Alzheimer-Demenz ist die häufigste Form der Demenzen und stellt eine immense Belastung für Betroffene, Angehörige und Gesundheitssysteme dar. Sie zeichnet sich histopathologisch durch Amyloid-Plaques, intrazelluläre Tau-Filamente, Neuroinflammation sowie einen Synapsen- und Nervenzellverlust aus. Außerdem wurden intrazelluläre sowie lösliche und N-terminal verkürzte Varianten des Amyloid-Beta (Aβ) als besonders neurotoxisch identifiziert. Bis heute existieren keine Medikamente, die den Krankheitsprogress aufhalten können. Retrospektive und experimentelle Studien liefern Hinweise darauf, dass der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Citalopram zu einer Verzögerung des Voranschreitens der kognitiven Symptome führt. Zur Untersuchung des protektiven Effekts von Citalopram auf die Alzheimer-Pathologie wurde das Tg4-42-Mausmodell ausgewählt, welches neuronal exklusiv das neurotoxische N-terminal-verkürzte Aβ4-42 mit einer hohen Tendenz zur intrazellulären Aggregation bildet. Das Mausmodell kann Therapieeffekte abbilden, die unabhängig von der Prozessierung des Amyloidvorläuferproteins sind, und kommt dabei ohne Genmutationen der familiären Form der Alzheimer-Demenz aus. Dies erhöht die Validität des Tg4-42-Mausmodells für die deutlich häufigere sporadische Form der Alzheimer-Demenz. Die Tg4-42-Mäuse wurden in einer Kurzzeitstudie ab einem Alter von zehn Wochen für zwei Wochen mit unterschiedlichen Dosierungen von Citalopram bzw. einer Vehikel-Lösung intraperitoneal behandelt. Anschließend wurde die Aβ-Pathologie in der CA1-Region des Hippocampus und im Blutplasma der Mäuse bestimmt. In der Langzeitbehandlung wurden die Tg4-42-Mäuse über sechs Monate mit 10 mg Citalopram pro kg Körpergewicht intraperitoneal ab einem Alter von zehn Wochen behandelt, die Kontrollgruppe blieb unbehandelt. Am Ende der Behandlung wurden Verhaltenstests durchgeführt und die Glukoseaufnahme nuklearmedizinisch mit der ¹⁸F-Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomographie als funktionelle Bildgebung für den zerebralen Metabolismus dargestellt. Außerdem wurden die Aβ-Konzentration im Blutplasma gemessen sowie die Aβ-Aggregate und die Neuronenzahl im CA1 quantifiziert. Die hochdosierte Kurzzeitbehandlung (40 mg/kg Körpergewicht) führte zu einer reduzierten Aβ42-Konzentration im Blutplasma, während sich keine Unterschiede in den Aβ-Aggregaten im CA1 des Hippocampus fanden. Die Langzeitbehandlung führte zu keinen Unterschieden in der Aβ-Pathologie. In den Verhaltenstests fanden sich keine Gruppenunterschiede bezüglich des Angstverhaltens oder der motorischen Fähigkeiten. In der Analyse der Suchstrategien im Morris Water Maze, einem etablierten Lern- und Gedächtnistest, zeigte die Citalopram-Gruppe ein verbessertes räumliches Langzeitgedächtnis. Ebenso war die behandelte Gruppe der Kontrollgruppe im räumlichen Arbeitsgedächtnis überlegen. Daran anschließend wurde nuklearmedizinisch eine erhöhte metabolische Aktivität im Hippocampus der behandelten Gruppe festgestellt, verglichen mit einer unbehandelten Gruppe. In der Neuronenzahl in CA1 des Hippocampus fand sich demgegenüber kein Gruppenunterschied. Studien an Mausmodellen mit Genmutationen der familiären Alzheimer-Demenz stellten eine durch Citalopram reduzierte Aβ-Neubildung aus dem Amyloidvorläuferprotein fest. In dieser Arbeit wurde ein davon unabhängiger protektiver Effekt auf die kognitive Leistung und den zerebralen Metabolismus gezeigt, der bei unveränderter Aβ-Pathologie in der Langzeitstudie und einem unveränderten Neuronenverlust am ehesten auf synaptischer Ebene anzusiedeln ist. Retrospektive Studien an Menschen, die einen verzögerten Krankheitsprogress zur Alzheimer-Demenz bei unveränderter Amyloid-Pathologie feststellten, legen somit nahe, dass der protektive Effekt im Tg4-42-Mausmodell den im Menschen relevanten Therapieeffekt abbilden könnte. Daher sollte sich dieser Studie eine Analyse insbesondere synaptischer Marker anschließen sowie molekulare Untersuchungen des Mechanismus der protektiven Wirkung.