Wirkung des PAI-1 Inhibitors Tiplaxtinin auf Zervixkarzinomzellen in vitro

Die Rolle des G-Protein-gekoppelten Östrogenrezeptors 1 (GPER1) in der Tumorbiologie ist stark von der jeweiligen Tumorentität abhängig, da sein Expressionsniveau maßgeblich die Signaltransduktionswege und nachgeschalteten zellulären Funktionen moduliert. Aktuelle Erkenntnisse weisen darauf hin, dass GPER1 im Zervixkarzinom (CC) tumorsuppressive Effekte ausübt. Demgegenüber führt ein Silencing von GPER1 zu einer Hochregulation von Serpin Family E Member 1 (SERPINE1) sowie seines korrespondierenden Proteins, dem Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1), und begünstigt dadurch die Tumorprogression. Diese Befunde legen nahe, dass PAI-1 einen vielversprechenden therapeutischen Angriffspunkt im CC darstellen könnte. Ziel der vorliegenden Studie war es daher, die Effekte einer pharmakologischen PAI-1-Inhibition mittels Tiplaxtinin (PAI-039, TPX) zu untersuchen. Der Einfluss von TPX auf Zellviabilität, Koloniebildung, Migration und Invasion wurde in SiHa-Zellen eines zervikalen Plattenepithelkarzinoms (CSCC) sowie in HeLa-Zellen eines zervikalen Adenokarzinoms (CAC) analysiert. Die Zellviabilität wurde mithilfe des AlamarBlue-Assays bestimmt, die Koloniebildungsrate durch einen Colony-Formation-Assay, die Migrationsfähigkeit mittels Gap-Closure-Assay und das invasive Verhalten durch einen Boyden-Kammer-Assay untersucht. Die Apoptose wurde mittels Annexin/PI-Assay erfasst, während die Zellzyklusverteilung mithilfe des PI-Assays weiter charakterisiert wurde. Die Behandlung mit TPX führte zu einer konzentrationsabhängigen und signifikanten Reduktion der Zellviabilität und Koloniebildung in sowohl SiHa- als auch HeLa-Zellen. Die Migration war nach Exposition gegenüber dem PAI-1-Inhibitor deutlich gehemmt, wohingegen die Invasion nur moderat vermindert war. Demgegenüber wurden Apoptoseinduktion und Zellzyklusprogression durch die TPX-Behandlung lediglich geringfügig beeinflusst. Der PAI-1-Inhibitor TPX zeigte ausgeprägte antiproliferative und antimigratorische Effekte in beiden untersuchten Zelllinien und reduzierte signifikant Viabilität, Koloniebildung und Migrationsaktivität. Diese Daten legen nahe, dass TPX eine potenzielle therapeutische Strategie zur Hemmung von Wachstum und Dissemination sowohl von CSCC- als auch CAC-Zellen darstellen könnte.