Multiscale Modeling of Protein Systems Integrating QM/MM Simulation, Enhanced Sampling, and Machine Learning

Proteine zeigen eine Hierarchie räumlicher und zeitlicher Skalen, in der lokale chemische Reak- tivität, langreichweitige nichtkovalenten Wechselwirkungen und konformationellen Dynamiken miteinander gekoppelt sind. Die Erfassung dieser Mehrskaligkeit erfordert Methoden, die chemis- che Genauigkeit mit effizientem Sampling verbinden. Der QM/MM-Ansatz erreicht dies, indem die reaktive Region quantenmechanisch beschrieben wird, während die umgebende Umgebung mittels Molekülmechanik modelliert wird. Seine Verlässlichkeit hängt davon ab, wie das System partitioniert wird, wie reaktive Ereignisse modelliert werden und wie konformationelle Ensembles gesampled werden. Diese Dissertation adressiert diese Herausforderungen durch die Integration dreier komplementärer Forschungsrichtungen. Gemeinsam zeigen sie, wie QM/MM-Methoden für spezifische Anwendungen verfeinert werden können und dadurch genauere Beschreibungen reak- tiver Prozesse in dynamischen Proteinumgebungen über mehrere Skalen hinweg ermöglichen. Kapitel 6 untersucht nichtkovalente Wechselwirkungen in wasserstoffbrückengebundenen Kom- plexen mittels QM/MM, wobei Paare kleiner Moleküle als Modellsysteme dienen. Die Ergebnisse zeigen, dass Fehler in den Wechselwirkungsenergien hauptsächlich an der QM/MM-Grenzfläche entstehen, insbesondere durch unoptimierte van-der-Waals-Parameter für kurze Bindungsabstän- den. Ladungstransfer ist in neutralen Dimeren gering, wird jedoch in ionischen Systemen bedeut- sam. Diese Befunde liefern Leitlinien für den Aufbau geeigneter QM/MM-Partitionen. In Kapitel 7 wird QM/MM angewendet, um den Mechanismus der Thiol-Disulfide Austausch zu untersuchen, die von Glutaredoxin katalysiert wird. Da Schwefelchemie eine besonders genaue elektronische Beschreibung erfordert, wurden zwei zuvor entwickelte Ansätze eingesetzt: eine reak- tionsspezifische Parametrisierung für DFTB sowie eine ∆-Machine-Learning-Korrektur, trainiert auf höherwertige Referenzenergien. In Kombination mit MTD-Sampling ermöglichten diese Meth- oden die Konstruktion von freie Enerie Flächen für aufeinanderfolgende Reaktionsschritte und re- produzierten die experimentell beobachtete Regioselektivität. Die berechneten Barrieren stützen den vorgeschlagenen katalytischen Mechanismus und zeigen, wie Vieleffekte die Genauigkeit der berechneten Barrieren beeinflussen können. In Kapitel 8 wird eine Strategie entwickelt, um die zugänglichen Zeitskalen von QM/MM- Simulationen zu erweitern, indem eine reaktive Koordinate mit einer maschinell gelernten CV gekoppelt wird. Lineare dimensionsreduzierende Methoden wurden eingesetzt, um kritische Tor- sionsmoden einer dynamischen Disulfidbrücke als niederdimensionale Deskriptoren zu extrahieren. In zweidimensionalen QM/MM-MTD-Simulationen verbesserten diese Variablen das konforma- tionelle Sampling. Die Simulationen zeigten, dass lokale Bewegungen der Disulfidbrücke mit globalen Strukturänderungen des Proteins gekoppelt sind und dass nur ein Teil der Konformatio- nen für die Reaktion vororganisiert ist. Dies weist auf einen konformationellen Filtermechanismus hin, der die Reaktivität steuert, und demonstriert den Nutzen datengetriebener Variablen zur Untersuchung gekoppelter reaktiver und dynamischer Prozesse.