O PAPEL DOS MACRÓFAGOS M2 ASSOCIADOS A TUMOR NA GÊNESE DO OSTEOSSARCOMA: MECANISMOS INVASIVOS

A resposta imune inata é regulada por diferentes tipos celulares, entre os quais os macrófagos desempenham um papel central devido à sua notável plasticidade funcional. Esses fagócitos são capazes de assumir diferentes fenótipos de acordo com estímulos ambientais, posicionando-se ao longo de um espectro funcional que varia de um perfil pró-inflamatório (M1) a um anti-inflamatório (M2). Os macrófagos M1 são induzidos por citocinas do tipo Th1 e estímulos microbianos, como LPS e agonistas de TLRs, e são caracterizados pela produção de citocinas inflamatórias, como IL-6, além da expressão de altos níveis de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC I e II), sendo essenciais na defesa contra células tumorais. Em contraste, os macrófagos M2 são ativados por diferentes estímulos e estão subdivididos nos subtipos M2a, M2b, M2c e M2d, com funções que envolvem resolução da inflamação, reparo tecidual e promoção da angiogênese. Todos compartilham um perfil imunossupressor, sendo frequentemente associados à progressão tumoral. Dentre os macrófagos do tipo M2, destacam-se os macrófagos associados a tumores (TAMs), que predominam no microambiente tumoral (TME) e exercem funções que favorecem a evasão da resposta imune, a proliferação tumoral, a angiogênese e a resistência a tratamentos. Um dos mecanismos-chave utilizados pelos TAMs para suprimir a resposta imune é a expressão de Arginase-1, enzima que inibe a ativação de linfócitos T, contribuindo para a evasão imunológica das células tumorais. Diante desse cenário, a distinção entre os fenótipos M1 e M2 é reconhecida como parte de um contínuo de ativação, permitindo que os macrófagos transitem entre estados funcionais conforme o contexto microambiental. A compreensão desses mecanismos e da plasticidade dos macrófagos no TME tem grande relevância clínica, pois permite o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas em oncologia. Estratégias que visem reprogramar TAMs do fenótipo M2 para o fenótipo M1, ou que inibam alvos como a Arginase-1, representam alternativas promissoras para restaurar a atividade efetora das células T e potencializar a resposta antitumoral. Assim, os achados apresentados contribuem para a identificação de novos alvos terapêuticos e para a elaboração de imunoterapias mais eficazes e personalizadas contra o câncer.