Принципы функционирования системы метаболизма иммунотоксикантов. Часть 2: вторая и третья фазы биотрансформации

Биотрансформация и метаболизм иммунотоксикантов — сложный и многостадийный процесс. Данная часть обзора посвящена второй и третьей стадиям биотрансформации иммунотоксикантов, являющихся экотоксикантами и лекарственными веществами. Во второй фазе частично трансформированные молекулы ксенобиотика конъюгируются с некоторыми внутриклеточными соединениями, такими как глутатион, и превращаются в относительно безопасные гидрофильные метаболиты исходного ксенобиотика. В обзоре подробно описаны ферментные системы, осуществляющие реакции второй фазы биотрансформации. Ферменты этой фазы биотрансформации в конечном итоге позволяют значительно увеличить гидрофильность биотрансформированных метаболитов для их дальнейшей экскреции из организма и осуществляют окончательную детоксикацию ксенобиотиков, в том числе обладающих иммунотоксичностью. Обобщены известные данные по локализации различных изоформ ферментов и их субстратной специфичности. Представлены некоторые реактивные продукты второй фазы биотрансформации ксенобиотиков, которые могут быть токсичны для клеток. Третья фаза биотрансформации представляет собой активную секрецию иммунотоксикантов и их метаболитов в мочу или желчь, которая осуществляется белками, относящимися к суперсемейству вторичных мембраносвязанных переносчиков MFS (Major Facilitator Superfamily). Транспортеры третьей фазы присутствуют во многих тканях, включая печень, кишечник, почки и мозг, где обеспечивается наличие барьера против проникновения в организм ксенобиотиков. Эти биомолекулы играют важную роль в регуляции абсорбции, распределения и экскреции многих лекарств и иммунотоксичных ксенобиотиков, а также участвуют в выведении из клеток вновь образованных продуктов второй фазы биотрансформации. Biotransformation and metabolism of immunotoxicants is a complex and multi-stage process. This part of the review is devoted to the second and third stages of biotransformation of immunotoxicants, which are classified as ecotoxicants and are drugs. In second phase, partially transformed xenobiotic molecules are conjugated with certain intracellular compounds, such as glutathione, and converted into relatively safe hydrophilic metabolites of the original xenobiotic. The review describes in detail the enzyme systems that carry out biotransformation reactions of second phase. The enzymes of this biotransformation phase ultimately allow for a significant increase in the hydrophilicity of biotransformed metabolites for their subsequent excretion from the body and carry out the final detoxification of xenobiotics, including those with immunotoxicity. The known data on the localization of various isoforms of enzymes and their substrate specificity are summarized. Some reactive products of the second phase of xenobiotic biotransformation, which may be toxic to cells, are presented. The third phase of biotransformation is the active secretion of immunotoxicants and their metabolites into urine or bile, which is carried out by proteins belonging to the superfamily of secondary membrane-bound MFS (Major Facilitator Superfamily) transporters. Transporters of the third phase are present in many tissues, including the liver, intestines, kidneys and brain, where a barrier is provided against the penetration of xenobiotics into the body. These biomolecules play an important role in regulating the absorption, distribution and excretion of many drugs and immunotoxic xenobiotics, as well as participate in the removal of newly formed products of the second phase of biotransformation from cells.