Quantifying tumor heterogeneity in colorectal liver metastases with CT-derived habitats

(English) In colorectal cancer, mortality is primarily driven by metastatic disease, most commonly to the liver. Colorectal liver metastases are biologically heterogeneous, composed of varying proportions of viable tumor cells, fibrosis, and necrosis. Both the presence and spatial organization of these tissue components influence treatment response and patient outcome. In clinical practice, however, such information is available only through biopsy, which samples a limited tumor region, or after surgical resection, which is feasible in only a minority of patients. As a result, most patients receive systemic therapy without direct knowledge of whole-tumor tissue composition. Computed tomography (CT) is the standard imaging modality for managing colorectal liver metastases and is acquired repeatedly throughout the disease course. Despite providing non-invasive, spatially resolved information at the whole-tumor level, clinical interpretation continues to focus largely on lesion size, number, and location. Consequently, the ability of CT to characterize intratumor heterogeneity has not yet been fully leveraged. Habitat imaging has been proposed as a framework for capturing tumor heterogeneity by partitioning tumors into spatial subregions with similar imaging properties (habitats). Most habitat imaging studies rely on multiparametric MRI (mpMRI), whose quantitative maps are biologically interpretable, while applications to CT remain limited despite its widespread clinical use. In addition, existing studies rarely assess the robustness of CT-derived features, often define habitats through purely data-driven optimization without biological grounding, and generally do not report clinical relevance beyond tumor volume. This thesis addresses these gaps by investigating whether routine CT can capture biologically and clinically meaningful intratumor heterogeneity in colorectal liver metastases. First, we identified 26 radiomic features suitable for robust CT-based habitat computation based on repeatability and reproducibility criteria. Second, we developed a biologically anchored CT habitat model by incorporating co-registered mpMRI as a reference during habitat definition, rather than relying solely on statistical optimization. Within this framework, we compared multiple CT representations, including handcrafted radiomic features and deep learning embeddings, and found that handcrafted features produced more biologically coherent habitats. The resulting three habitats reflected vascular architecture: an avascular core, a cellular, perfused intermediate zone, and a highly vascularized outer rim. Third, we evaluated clinical relevance by assessing associations between habitat-derived metrics and patient outcomes in two independent cohorts. Habitat metrics provided prognostic information beyond tumor volume, but only in specific treatment contexts. In particular, habitat entropy at the tumor–liver interface predicted survival in settings in which treatment may alter tissue composition without inducing measurable size changes. Across all treatment contexts, prognostic information consistently localized to the invasive tumor rim rather than being uniformly distributed throughout the lesion. Overall, this thesis contributes both methodological and clinical advances: an open-source CT habitat imaging pipeline, a comprehensive assessment of handcrafted radiomic feature robustness, the first comparison of CT representations for habitat computation, biological grounding of CT-derived habitats using mpMRI, and demonstration of their context-dependent clinical relevance. Together, these findings establish that routine CT scans contain clinically meaningful information about tumor heterogeneity that current assessment strategies do not capture, and provide a framework for extracting it. (Català) En el càncer colorectal, la mortalitat està impulsada principalment per la malaltia metastàtica, més habitualment al fetge. Les metàstasis hepàtiques del càncer colorectal són biològicament heterogènies i estan compostes per proporcions variables de cèl·lules tumorals viables, fibrosi i necrosi. La presència i l’organització espacial d’aquests components influeixen en la resposta al tractament i en el pronòstic. Tanmateix, en la pràctica clínica aquesta informació només s’obté mitjançant biòpsia, que avalua regions limitades, o després de la resecció quirúrgica, factible només en una minoria de pacients. Com a conseqüència, la majoria rep tractament sistèmic sense coneixement de la composició tissular del tumor complet. La tomografia computada (TC) és la modalitat estàndard per al maneig d’aquestes metàstasis i s’adquireix repetidament al llarg de la malaltia. Tot i proporcionar informació no invasiva i amb resolució espacial a nivell de tot el tumor, la interpretació clínica continua centrant-se en la mida, el nombre i la localització de les lesions, desaprofitant el seu potencial per caracteritzar la heterogeneïtat intratumoral. L’anàlisi d’hàbitats d’imatge proposa capturar aquesta heterogeneïtat mitjançant la partició del tumor en subregions espacials amb propietats d’imatge similars. La majoria d’estudis es basen en ressonància magnètica multiparamètrica (RMmp), mentre que les aplicacions en TC continuen sent limitades malgrat el seu ampli ús clínic. A més, rarament s’avalua la robustesa de les característiques radiómiques derivades de la TC, els hàbitats sovint es defineixen mitjançant una optimització purament basada en dades i la seva rellevància clínica més enllà del volum tumoral és poc explorada. Aquesta tesi investiga si la TC de rutina pot capturar heterogeneïtat intratumoral biològica i clínicament rellevant en metàstasis hepàtiques del càncer colorectal. Primer, es van identificar 26 característiques radiómiques robustes segons criteris de repetibilitat i reproductibilitat. Segon, es va desenvolupar un model d’hàbitats en TC amb ancoratge biològic incorporant RMmp coregistrada com a referència durant la seva definició. Es van comparar diferents representacions de TC, incloent-hi característiques radiómiques artesanals i representacions d’aprenentatge profund, observant que les característiques artesanals generaven hàbitats biològicament més coherents. Els tres hàbitats resultants reflectien l’arquitectura vascular: un nucli avascular, una regió intermèdia cel·lular i perfosa, i un marge extern altament vascularitzat. Finalment, es va avaluar la rellevància clínica mitjançant l’associació entre mètriques d’hàbitats i resultats clínics en dues cohorts independents. Les mètriques d’hàbitat van aportar informació pronòstica addicional al volum tumoral, tot i que dependent del context terapèutic. En particular, l’entropia de l’hàbitat a la interfície tumor–fetge va predir la supervivència quan el tractament podia alterar la composició tissular sense canvis mesurables en la mida. De manera consistent, la informació pronòstica es va localitzar al marge tumoral invasiu. En conjunt, aquesta tesi presenta un pipeline d’hàbitats en TC de codi obert, una avaluació sistemàtica de la robustesa de les característiques radiómiques, una comparació de representacions de TC per al càlcul d’hàbitats i el seu ancoratge biològic mitjançant RMmp. Aquests resultats demostren que la TC de rutina conté informació clínicament rellevant sobre la heterogeneïtat tumoral que les estratègies actuals d’avaluació no capten. (Español) En el cáncer colorrectal, la mortalidad está impulsada principalmente por la enfermedad metastásica, más comúnmente al hígado. Las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal son biológicamente heterogéneas, compuestas por proporciones variables de células tumorales viables, fibrosis y necrosis. La presencia y organización espacial de estos componentes influyen en la respuesta al tratamiento y en el pronóstico. Sin embargo, en la práctica clínica esta información solo se obtiene mediante biopsia, que evalúa regiones limitadas, o tras resección quirúrgica, factible solo en una minoría de pacientes. Como consecuencia, la mayoría recibe tratamiento sistémico sin conocimiento de la composición tisular del tumor completo. La tomografía computarizada (TC) es la modalidad estándar para el manejo de estas metástasis y se adquiere repetidamente a lo largo de la enfermedad. Aunque proporciona información no invasiva y espacialmente resuelta a nivel de todo el tumor, la interpretación clínica sigue centrándose en el tamaño, número y localización de las lesiones, desaprovechando su potencial para caracterizar la heterogeneidad intratumoral. El análisis de hábitats de imagen propone capturar esta heterogeneidad mediante la partición del tumor en subregiones espaciales con propiedades de imagen similares. La mayoría de estudios se basan en resonancia magnética multiparamétrica (RMmp), mientras que las aplicaciones en TC siguen siendo limitadas pese a su amplio uso clínico. Además, raramente se evalúa la robustez de las características radiómicas derivadas de TC, los hábitats suelen definirse mediante optimización puramente basada en datos y su relevancia clínica más allá del volumen tumoral es poco explorada. Esta tesis investiga si la TC de rutina puede capturar heterogeneidad intratumoral biológica y clínicamente relevante en metástasis hepáticas de cáncer colorrectal. Primero, se identificaron 26 características radiómicas robustas según criterios de repetibilidad y reproducibilidad. Segundo, se desarrolló un modelo de hábitats en TC con anclaje biológico incorporando RMmp coregistrada como referencia durante su definición. Se compararon distintas representaciones de TC, incluidas características radiómicas artesanales y representaciones de aprendizaje profundo, observándose que las características artesanales generaban hábitats biológicamente más coherentes. Los tres hábitats resultantes reflejaron la arquitectura vascular: un núcleo avascular, una región intermedia