Neuroprotektive Wirkung von inhalativ appliziertem Schwefelwasserstoff nach Ischämie/Reperfusions-Schaden der Netzhaut in einem in-vivo Modell der Ratte

In dieser Arbeit wurde die neuroprotektive Wirkung von inhalativ appliziertem Schwefelwasserstoff (H2S) nach induziertem Ischämie-Reperfusions-Schaden (I/R) der Retina in einem in-vivo Modell der Ratte untersucht. Hierzu wurde mittels Erhöhung des Augeninnendrucks am linken Auge über 60 Minuten eine Ischämie der Retina induziert. Nach retinaler Reperfusion wurden die Tiere verschiedenen Konzentrationen von H2S zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach dem I/R-Schaden ausgesetzt und nachfolgend Auswirkungen auf die Apoptose retinaler Ganglienzellen sowie verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden untersucht. Die Experimente umfassten sowohl molekularbiologische als auch histologische Analysen. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die Inhalation von H2S die Apoptose der retinalen Ganglienzellen nach I/R-Schaden unter bestimmten Bedingungen verringern kann. Der stärkste Effekt zeigte sich bei Verabreichung von 80 ppm H2S 1,5 h nach induziertem I/R-Schaden. Analysen mittels Western Blot und PCR zeigten, dass H2S die Expression des pro-apoptotischen Proteins Bax reduzierte und die des anti-apoptotischen Proteins Bcl-2 erhöhte. Zudem wurde die Expression der pro-inflammatorischen Zytokine IL-1 und TNF- durch H2S-Inhalation nach I/R-Schaden vermindert. Weiterhin beeinflusste H2S wichtige intrazelluläre Signalwege, indem es die Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors NF-kB reduzierte und die Phosphorylierung der Serin/Threonin-Kinase Akt sowie der MAP-Kinasen p38 und ERK1/2 erhöhte. Auch die Hitzeschockantwort wurde durch H2S gehemmt, was sich in einer reduzierten Expression der Hitzeschockproteine HSP-70 und HSP-90 sowie der Hämoxygenase-1 (HO-1) zeigte. Zusätzlich verringerte H2S die Synthese des an der endogenen H2S-Produktion beteiligten Enzyms Cystathionine -synthase (CBS). Die Daten weisen darauf hin, dass H2S retinale Ganglienzellen vor I/R-Schäden schützt. Die Wirkung hängt sowohl vom Zeitpunkt der Anwendung als auch von der verabreichten Dosis ab. Die neuroprotektive Wirkung von H2S beruht auf seinen antioxidativen, entzündungshemmenden und antiapoptotischen Eigenschaften. Der molekulare Mechanismus wird möglicherweise durch den ERK1/2 Signalweg vermittelt und durch einen NF-B und Akt abhängigen Signalweg verstärkt. Diese Befunde könnten bedeutende Implikationen für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze zur Behandlung ischämischer Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie beispielsweise des Glaukoms oder ischämischen Schlaganfalls, haben. Zusammenfassend zeigt die Arbeit, dass die Inhalation von H2S eine neuroprotektive Strategie darstellt, die das Überleben von retinalen Ganglienzellen nach I/R-Schäden fördern kann. Ob eine klinische Anwendung hinsichtlich der Lagerung und Handhabung des potenziell toxischen Gases Zukunft hat, bleibt zunächst offen. Die vorliegende Arbeit bietet eine Grundlage für zukünftige Forschungen, um die Mechanismen und die klinische Anwendung von H2S als neuroprotektives Mittel weiter zu erforschen und zu optimieren.