Non-traditional predictors of kidney and cardiovascular outcomes in persons with chronic kidney disease

Die chronische Nierenerkrankung (CKD) betrifft über 10% der erwachsenen Weltbevölkerung und ist ein vielschichtiges Gesundheitsproblem, das durch einen variablen Krankheitsverlauf gekennzeichnet ist. Während sie letztlich bis zum kritischen Stadium des Nierenversagens (KF) fortschreiten kann, gehen ihre Auswirkungen weit über die Nierenfunktionsstörung hinaus und erhöhen unter anderem das Risiko einer kardiovaskulären Morbidität und Mortalität deutlich. Konventionelle Biomarker wie die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und das Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im Urin (UACR) können das volle Ausmaß des Fortschreitens der CKD nur begrenzt erfassen, so dass verbesserte diagnostische und prognostische Instrumente erforderlich sind. Die Fortschritte in der molekularen und genetischen Forschung haben neuartige Biomarker-Kandidaten hervorgebracht, die einen tieferen Einblick in das Fortschreiten der CKD geben können. In dieser Arbeit werden neuartige Biomarker anhand der Daten von über 5.000 Teilnehmern einer deutschen Studie zur chronischen Nierenerkrankung (German Chronic Kidney Disease Study; GCKD), einer der größten prospektiven CKD-Studien weltweit, untersucht. In den drei Teilprojekten wurden folgende neuartige Biomarker untersucht: 1. Osteopontin (OPN), ein Glykoprotein, das an Nierenfibrose und Entzündungen beteiligt ist, 2. Polygene Scores (PGS) als genetische Prädisposition für eine niedrigere eGFR, und 3. Über 1.000 Metabolite im Urin. OPN, das vom SPP1-Gen kodiert wird, spielt eine entscheidende Rolle bei Nierenfibrose und -entzündung und könnte das Fortschreiten von CKD beeinflussen. Tatsächlich war OPN signifikant assoziiert mit Nierenfunktionsmarkern und unerwünschten Ereignissen. Erhöhte OPN-Werte waren mit einem erhöhten Risiko für KF und kardiovaskuläre Komplikationen assoziiert. Allerdings verbesserte OPN die Vorhersagemodelle von KF nicht über traditionelle Risikofaktoren hinaus. Dennoch bleibt es ein vielversprechendes Protein im Zusammenhang mit CKD, was weitere Untersuchungen zu seiner kausalen Rolle und sinnvollen klinischen Schwellenwerten rechtfertigt. Die Analyse einer genetischen Prädisposition für eine niedrigere eGFR unterstrich die Rolle der Genetik bei einer CKD. Obwohl die PGS signifikant mit KF assoziiert ist, verbesserte sie die Risikovorhersage von KF nicht über die bestehenden Modelle hinaus, die traditionelle Risikofaktoren berücksichtigen. Während PGS bei anderen Krankheiten an Bedeutung gewonnen haben, bleibt ihr Nutzen bei CKD durch Probleme wie die begrenzte Übertragbarkeit über verschiedene Populationen und Abstammungen hinweg sowie durch Herausforderungen bei der klinischen Umsetzung eingeschränkt. Zukünftige Forschungen sollten die polygenen Scores verfeinern, Daten aus verschiedenen Abstammungsgruppen integrieren und ihre klinische Relevanz für die CKD-Prävention verbessern. Drittens wurden in einer metabolomweiten Assoziationsstudie 55 Metaboliten im Urin identifiziert, die mit der Krankheitsprogression und Sterblichkeit in Zusammenhang stehen. C-Glykosyltryptophan erwies sich als starker Biomarker-Kandidat, der unabhängig von der Einbeziehung bekannter Risikofaktoren konsistente Assoziationen mit dem Fortschreiten der CKD zeigte. Stoffwechselweg-Analysen hoben den Phosphatidylcholin- Stoffwechselweg in der Pathophysiologie der CKD hervor. Einige Metaboliten verbesserten die Vorhersage des CKD-Verlaufs zusätzlich zu konventionellen Risikofaktoren. Der sich entwickelnde Bereich der Metabolomik, der durch maschinelles Lernen und Hochdurchsatztechnologien unterstützt wird, bietet weitere vielversprechende Möglichkeiten für die Entdeckung von Biomarkern. Insgesamt tragen die Ergebnisse dieser Arbeit zu einem tieferen Verständnis der CKDProgression bei, indem sie neue Biomarker auf molekularer, genetischer und metabolischer Ebene bewerten. Während traditionelle Marker nach wie vor unverzichtbar sind, bieten neuartige Biomarker zusätzliche Einblicke in Krankheitsmechanismen, Risikovorhersagen und potenzielle therapeutische Interventionen.