The role of Gs protein coupled receptor (GsPCRs) in T cell-mediated humoral immunity and lupus pathogenesis

L’homéostasie des cellules T est essentielle pour maintenir l’équilibre immunitaire et prévenir l’auto-immunité. Parmi les sous-populations de cellules T, les cellules T folliculaires auxiliaires (Tfh) et les cellules T folliculaires régulatrices (Tfr) jouent un rôle central dans les réponses du centre germinatif (GC) et sont de plus en plus reconnues comme des acteurs clés dans les maladies auto-immunes, telles que le lupus érythémateux systémique (LES), médiées par les auto-anticorps dérivés du GC. L’équilibre entre les cellules Tfh et Tfr est strictement contrôlé au sein du microenvironnement du GC, où interviennent de multiples mécanismes inhibiteurs. Notamment, des études ont démontré que les agonistes du récepteur A2A (A2AR), agissant via des récepteurs couplés aux protéines Gs (GsPCR), réduisent le nombre de Tfh et de lymphocytes B du GC chez des souris immunisées, suggérant que la signalisation purinergique, ainsi que d’autres voies GPCR, peuvent influencer l’homéostasie des cellules T dans les GC. De plus, la signalisation PGE2-EP2/EP4, également médiée par les GsPCR, supprime la production d’IL-21 par les cellules T CD4⁺ humaines, ce qui implique encore davantage une fonction immunorégulatrice élargie de la signalisation GsPCR dans la réaction du GC. Cependant, malgré ces observations, le rôle précis de la signalisation GsPCR dans la régulation du développement et de la fonction des cellules Tfh et Tfr reste peu compris. Beaucoup de ces travaux se limitent à l’étude de ligands ou de récepteurs individuels, ce qui peut masquer les effets intégrés, possiblement redondants, de la signalisation GsPCR, laquelle requiert toutes le médiateur de signalisation GNAS (ou Gαs), composant de la protéine trimérique Gs. Afin d’étudier le rôle des GsPCR dans la réaction du GC, en particulier dans la pathogenèse du LES, nous avons généré un modèle murin par délétion ciblée du gène Gnas, qui code pour GNAS, spécifiquement dans les cellules de la lignée T murine (désignées ici comme souris III GnasTKO). Les souris GnasTKO ont développé des réponses Tfh exacerbées et une anergie des cellules Tfr, conduisant à la production de titres sériques élevés d’auto-anticorps et à des phénotypes similaires au LES. La présente étude montre en outre que la perte de GNAS dans les cellules T favorise non seulement l’engagement de la lignée Tfh, mais accroît également leur fonction. Les analyses mécanistiques révèlent un nouvel axe de signalisation GNAS-PKCθ- CBLB, dans lequel la PKA activée par GNAS phosphoryle PKCθ, augmentant ainsi la stabilité de CBLB en empêchant la phosphorylation et l’ubiquitination de CBLB médiées par PKCθ. De plus, nous avons constaté que la mutation GnasTKO déstabilise l’expression de FOXP3 dans les cellules Tfr, suggérant que cette régulation atténue la fonction des Tfr dans les réponses du GC. Nos données fournissent donc la preuve directe que la signalisation GsPCR-GNAS gouverne un point de contrôle immunitaire critique dans la réaction du GC en régulant le développement et la fonction des cellules Tfh et Tfr. La perte de contrôle sur cet axe de signalisation peut mener au développement de maladies auto-immunes de type LES. De plus, nos résultats soulignent que la modulation de l’axe GsPCR-GNAS-PKCθ-CBLB pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement du LES.