Impacts fonctionnels de l’immunoprotéasome en cellules leucémiques

Les leucémies sont un cancer dévastateur, étant le principal cancer pédiatrique et affectant également une proportion importante d’adultes. Si les protocoles thérapeutiques actuels, incluant la chimiothérapie et la greffe de cellules souches hématopoïétiques, permettent d’obtenir des taux de rémission encourageants, les rechutes restent fréquentes et le pronostic, incertain. De surcroît, la toxicité élevée de ces traitements, conjuguée à leur efficacité inégale d’un patient à l’autre, accentue le besoin pressant de thérapies innovantes, mieux ciblées et moins délétères. Dans ce contexte, la médecine personnalisée s’impose comme une avenue prometteuse en oncologie. Elle exige toutefois une compréhension détaillée de la biologie propre à chaque type de cancer. Une étude publiée par Conrad et al. en 2013 a mis en lumière le potentiel d’un vaccin cellulaire personnalisé contre la leucémie, reposant sur l’infection de cellules tumorales par une souche oncolytique du virus de la stomatite vésiculaire (oVSV). Ce vaccin a démontré une capacité remarquable à induire l’immunité antitumorale par les lymphocytes T CD8 et éliminer le cancer chez la souris, or les mécanismes immunologiques sous-jacents par lesquels il mène à l’activation de cette réponse, restent à élucider. L’activation des lymphocytes T CD8 repose sur la reconnaissance de peptides antigéniques présentés par le complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH-I), un processus initié par la dégradation des protéines endogènes par le protéasome. En contexte pro-inflammatoire, une isoforme spécialisée dotée d’une capacité optimisée à générer des peptides compatibles avec le CMH-I, soit l’immunoprotéasome (ImP), est induite préférentiellement par rapport au protéasome constitutif. Outre son rôle dans la présentation antigénique, une revue de littérature réalisée par notre équipe (Section 1.4) a mis en évidence plusieurs fonctions additionnelles de l’ImP en contexte tumoral, suggérant qu’il pourrait constituer une cible thérapeutique en soi. Dans une première étude (Chapitre 2), nous avons étudié la contribution de l’ImP aux mécanismes antitumoraux induits par le vaccin de cellules infectées (VCI) précédemment étudié par Conrad et al. Nous avons pu démontrer que l’infection des cellules vaccinales par oVSV induit l’expression de l’ImP, via les interférons (IFNs) de type I. Cette induction n’était pas observée avec la souche parentale sauvage, connue pour inhiber cette voie. Toutefois, l’augmentation de l’expression de l’ImP par oVSV encodant l’IFNγ, ou au contraire son knock-out (KO) génétique, n’a pas altéré significativement l’efficacité vaccinale. Ces résultats suggèrent que l’ImP, bien qu’induit par l’infection virale dans un contexte de VCI, n’est pas un contributeur central à son efficacité en leucémie. La seconde partie du projet (Chapitre 3) a cherché à mieux comprendre comment l’ImP pouvait contribuer à la régulation de voies cellulaires dans les cellules leucémiques. Un séquençage ARN comparant des lignées parentales et lignée ImP-KO a ainsi été réalisé. L’analyse des gènes et des processus biologiques différentiellement exprimés/régulés a mis en évidence la mort cellulaire comme potentielle voie candidate. Une première validation fonctionnelle a révélé que les cellules ImP-KO étaient significativement plus sensibles à la mort induite par le peroxyde d’hydrogène. Conséquemment, les travaux futurs viseront à élucider le mécanisme précis à l’origine de ce phénotype, qui pourrait présenter un intérêt clinique compte tenu du fait que les chimiothérapies standards en leucémie reposent principalement sur l’induction de la mort cellulaire. Dans l’ensemble, ce projet de recherche permet d’élargir nos connaissances sur les contributions fonctionnelles que l’ImP peut avoir en cellules leucémiques, tant dans un modèle de vaccination personnalisée qu’au niveau de la régulation de l’induction de la mort cellulaire, deux aspects qui pourraient, dans le futur, contribuer au développement de nouvelles thérapies contre la leucémie.