Potentiel thérapeutique de peptides dérivés du BDNF contre la maladie d’Alzheimer : l’implication de la signalisation canonique remise en question

La maladie d’Alzheimer (MA) est le trouble neurocognitif le plus répandu, responsable de la majorité des cas de démence. À ce jour, la MA demeure incurable en raison de sa physiopathologie complexe et de l’efficacité limitée des traitements disponibles. Parmi les approches thérapeutiques émergentes, les facteurs neurotrophiques (FN), tels que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), suscitent un intérêt croissant, ayant démontré une capacité à restaurer les fonctions cognitives dans des modèles murins de MA. Cependant, la taille moléculaire importante des FN ainsi que leur coût de production élevé et leur passage limité à travers la barrière hémato-encéphalique limitent leur application clinique. Dans ce contexte, des peptides dérivés de FN, notamment les tétrapeptides B-3 (Ac-SKKR-NH2) et B-5 (Ac-IKRG-NH2) dérivés du BDNF, représentent une alternative prometteuse. Ces deux peptides ont été associés à une augmentation de la survie et de la différenciation neuronale de cellules précurseurs murines, ainsi qu’à une modeste activation du récepteur au BDNF, TrkB (récepteur kinase semblable à la tropomyosine B). La présente étude repose sur l’hypothèse que les peptides B-3 et B-5 exercent leurs effets neurotrophiques par l’activation de la signalisation canonique du BDNF via TrkB. Les objectifs de recherche étaient de : 1) établir et valider des modèles cellulaires humains exprimant TrkB; 2) déterminer la capacité des peptides B-3 et B-5 à activer les voies de signalisation canoniques du BDNF; et 3) vérifier l’implication du récepteur TrkB dans leur mécanisme d’action. Pour ce faire, des cellules de neuroblastome humain SH-SY5Y traitées à l’acide rétinoïque (ATRA) pour induire l’expression de TrkB, ou surexprimant le récepteur de manière stable, ont été caractérisées, puis stimulées avec les peptides B-3 et B-5 (1 et 10 μM) ou le BDNF (1.85 nM). Les cinétiques de phosphorylation des kinases ERK1/2, AKT et GSK3 ont ensuite été analysées par immunobuvardage. Les résultats obtenus suggèrent une modeste activation des voies de signalisation en réponse aux peptides, qui semble potentialisée par le prétraitement à l’ATRA. En revanche, B-3 et B-5 seraient incapables d’activer la signalisation dans la lignée TrkB, suggérant que ce récepteur ne joue pas de rôle clef dans leur mécanisme d’action et indiquant un potentiel rôle modulateur de l’ATRA. Cette étude contribue ainsi à éclaircir le mode d’action de ces peptides et souligne la nécessité de mieux définir leurs cibles et mécanismes afin d’optimiser leur potentiel thérapeutique contre la MA.