El efecto pleiotrópico es primordial para el beneficio del tratamiento con estatinas

Las primeras estatinas aisladas fueron la lovastatina y la mevastatina, obtenidas a partir de hongos Aspergillus a finales de los setenta.A partir de entonces se desarrollaron nuevas moléculas y en la actualidad podemos considerar dos tipos: 1) naturales (por fermentación): simvastatina y pravastatina y 2) sintéticas: fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina.Estos fármacos inicialmente se utilizaron para reducir los niveles plasmáticos de colesterol y actúan a nivel hepático por inhibición competitiva de la 3-hidroxi-3metilglutaril coenzima A (HMG-Co-A) reductasa.Esta enzima es la responsable de producir mevalonato, un precursor de los esteroles, entre ellos el colesterol.Pero ésta no es la única inhibición que provocan, también actúan sobre la producción de isoprenoides, responsables de la activación de proteínas G como las Rho y Ras, que intervienen en los mecanismos de inflamación y disfunción endotelial, que junto con la trombosis son los principales mecanismos que interactúan en los síndromes coronarios agudos (SCA).La reducción de los lípidos fue el único mecanismo reconocido durante años, pero debemos abrir nuestra mente a la pleiotropía.Pero, definamos pleiotropía, palabra surgida de la genética que luego fue utilizada en farmacología: condición en la cual un gen tiene efectos múltiples en la vida de un organismo.Hasta el momento, los efectos pleiotrópicos reconocidos en los SCA son tres: 1) antiinflamatorio, 2) antitrombótico, 3) antidisfunción endotelial.Estos efectos son claves en la etapa aguda de los SCA, pues la inflamación, el estado protrombótico y la disfunción endotelial llevan a la inestabilidad de la placa aterosclerótica y a la formación del trombo, y viceversa, provocando un círculo vicioso muchas veces difícil de controlar.Efecto antiinflamatorio: voy a hacer referencia a las evidencias de dos ensayos clínicos que reclutaron un número significativo de pacientes y demostraron estos efectos: MIRACL y PROVE-IT TIMI 22. (1, 2) El PROVE-IT demostró en 4.000 pacientes una reducción significativa de un marcador inflamatorio como la PCR, con un beneficio aún mayor en pacientes con colesterol LDL menor de 70 mg/dl, con la administración de 80 mg de atorvastatina (rama intervención) versus 40 mg de pravastatina (rama conservadora).El estudio se planeó para demostrar la no inferioridad de la pravastatina sobre la atorvastatina en los SCA, pero durante su desarrollo se debió incrementar la dosis de pravastatina ante la evidente superioridad de la dosis de atorvastatina.No obstante, se obtuvo una reducción de los puntos finales del 25%.El beneficio se acompañó de la reducción de la PCR, pero la relación de la reducción de la PCR con la reducción del colesterol LDL fue muy débil: 0,13.El otro estudio considerado, MIRACL, que reclutó 2.000 pacientes, demostró no sólo una reducción significativa de la PCR, sino de otros marcadores de inflamación como el ligando CD 40 y el amiloide sérico A. Otro ensayo realizado en la Argentina (3) demostró que con 40 mg de atorvastatina se lograban reducciones significativas de la PCR independientemente de la reducción del colesterol, tal lo demostrado también en el PROVE-IT y con reducción además de la velocidad de eritrosedimentación globular.Si bien la especificidad de la PCR es baja, el estudio REVERSAL (4) demostró una fuerte relación entre la reducción de la PCR y la regresión de la placa evaluada con ultrasonografía intracoronaria.Efecto antitrombótico: quiero destacar un estudio experimental (5) que demostró una clara reducción en la expresión del factor tisular en el plasma y en células endoteliales ante la presencia de simvastatina.Esto no tuvo relación tampoco con los niveles de reducción del colesterol.Otro ensayo en SCA tratados con 10 mg de atorvastatina y con una media de colesterol total en la población de 210 mg/dl evidenció una reducción significativa de la ATIII, factor Va y de von Willebrand con respecto a los que recibieron placebo.(6)Antidisfunción endotelial: un ensayo experimental en ratones a los cuales se les aplicó rosuvastatina a un grupo y solución fisiológica a otro demostró un incremento significativo del óxido nítrico plasmático en el grupo rosuvastatina; la contraprueba con una sustancia que inhibe la NO sintetasa redujo los niveles plasmáticos de NO en ambos grupos.(7) Es interesante comentar otro estudio llevado a cabo con simvastatina y ezetimibe.Ambas drogas redujeron los niveles de colesterol LDL en un 15%, en comparación con los valores basales; pero al realizar la prueba del brazo y midiendo la vasodilatación posisquemia, el grupo ezetimibe no presentó diferen-