Conseqüències de la pèrdua de TET3 en la diferenciació cel·lular

L’epigenètica estudia les modificacions en l’expressió gènica sense alterar la seqüència de l’ADN. Una de les marques més conegudes és la metilació de la citosina en el carboni 5 (5mC), habitualment associada a repressió transcripcional. Les dioxigenases TET (TET1, TET2 i TET3) regulen la desmetilació activa de l’ADN, convertint 5mC en 5-hidroximetilcitosina (5hmC) i altres derivats. La distribució de 5hmC s’ha relacionat amb la diferenciació cel·lular i la identitat tissular, destacant la importància dels TET en la regulació epigenètica i el manteniment de l’homeòstasi cel·lular. La síndrome de Beck-Fahrner dependent de TET3 (BEFAHRS-TET3) és un trastorn genètic rar causat per variants patogèniques en TET3 que alteren la seva funció. Tot i els amplis canvis epigenètics observats amb la pèrdua de TET3, els símptomes clínics podrien derivar-se de la desregulació d’un conjunt concret de gens, encara no identificats. Aquesta tesi utilitza un model de ratolí Tet3 knockout per estudiar la funció de TET3 en la diferenciació i l’homeòstasi cel·lular. Es va observar que TET3 s’expressa principalment als enteròcits de l’epiteli intestinal, amb un increment cap a la punta de la vellositat correlacionat amb un augment de 5hmC i la maduració cel·lular. L’absència de TET3 provoca diferenciació aberrant i alteracions en la morfologia mitocondrial, amb reducció en l’activitat i l’assemblatge de l’ATP sintasa, tot i que els nivells de metilació de les regions reguladores de les subunitats afectades no augmenten. A més, fibroblasts deficients en TET3 mostren disfunció lisosomal, amb menor expressió de gens i proteïnes clau, alteracions en el tràfic endolisosomal, modificacions en l’activitat de catepsines i remodelació lipídica. Els resultats obtinguts en l’epiteli intestinal es reprodueixen en fibroblasts humans derivats de biòpsies de pacients, la qual cosa reforça la rellevància clínica de l’estudi. Aquesta recerca aporta una comprensió detallada dels mecanismes moleculars implicats en BEFAHRS-TET3 i obre perspectives per a un millor diagnòstic i tractament dels pacients afectats.