Identificación de eQTLs específicos de ancestría indígena asociados al pronóstico de pacientes colombianas con cáncer de mama diagnosticadas en los años 2013-2022

Se han reportado disparidades en la distribución de los subtipos intrínsecos del cáncer de mama entre distintos grupos poblacionales, asociadas en parte al componente genético. En Latinoamérica, estudios han demostrado que las mujeres con mayor ancestría indígena presentan mayor riesgo de desarrollar tumores HER2-positivos y una mayor expresión de genes como ERBB2. Estos hallazgos sugieren que variantes genéticas específicas de población podrían modular la expresión génica y contribuir al fenotipo tumoral. A estas variantes se les denomina eQTLs. En este contexto, el presente proyecto se propuso identificar eQTLs con frecuencia alélica de ancestría local (LAF) predominantemente indígena, asociados al pronóstico de pacientes colombianas con cáncer de mama. Se realizó un estudio observacional, retrospectivo y analítico. Como primera aproximación, se evaluó la asociación entre la ancestría indígena y el subtipo HER2-positivo en una cohorte de 517 pacientes de distintas instituciones del país. La ancestría global se estimó a partir de ADN extraído de tejido mamario adyacente al tumor, mediante ADMIXTURE, utilizando un panel de 106 marcadores informativos de ancestría, y su asociación con los subtipos se analizó mediante una regresión logística. Esta asociación también se exploró a nivel de ancestría local en una segunda cohorte de 183 pacientes del Instituto Nacional de Cancerología. Los genotipos de estas pacientes se obtuvieron a partir del llamado de variantes con datos de RNA-seq de tejido mamario no tumoral, usando la herramienta GATK4, y con estos, se estimó la ancestría local con RFMIX. Se realizó un mapeo por mestizaje para identificar loci genómicos enriquecidos por ancestría indígena asociados a los subtipos tumorales. Posteriormente, se identificaron los eQTLs con LAF predominantemente indígena, y sus respectivos eGenes mediante análisis de asociación genotipo-expresión en tejido mamario adyacente al tumor usando MatrixEQTL. Finalmente, se evaluó el efecto de estos eQTLs identificados en un tejido tumoral de mama, usando datos de RNA-seq de biopsias del tumor sin tratamiento previo, y se evaluaron las diferencias en las variables clínico-patológicas y desenlaces según el genotipo de los eQTLs identificados. El análisis en la cohorte 1 mostró una asociación entre el incremento de la ancestría indígena global y la presencia de tumores HER2-positivos (OR= 1,77; IC 95%: 1,09–2.9; p= 0,0211). En la cohorte 2, esta asociación se evidenció en pacientes con enriquecimiento local de ancestría indígena en el locus 2q22.1–q23.3 (OR= 1,39; IC 95%: 1,21–1,61; p= 4,92×10⁻⁶). El análisis de eQTLs con LAF predominantemente indígena en tejido mamario no tumoral identificó 234 variantes en cis y 1.371 en trans, asociadas a múltiples oncogenes y genes supresores de tumor. Destacan dos trans-eQTLs en 7p21.1 y cuatro en 1p13.3, cuyos alelos menores se asociaron con una mayor expresión de genes del amplicón de HER2 en 17q12 (ERBB2, GRB7, PGAP3, STARD3 y PPP1R1B). De forma interesante, la frecuencia del alelo menor en ambos grupos de eQTLs fue mayor en pacientes con enriquecimiento de ancestría indígena en las respectivas regiones genómicas. Un análisis de interacción física con datos de Hi-C en células HMEC mostró alta frecuencia de contacto entre los loci de estos trans-eQTLs y los genes del amplicón de HER2. En tejido tumoral, se identificaron nuevamente los trans-eQTLs en 7p21.1 pero esta vez, asociados a una mayor expresión de los inhibidores de la diferenciación ID1 (20q11.2) e ID3 (1p36.1). Finalmente, el análisis de variables clínico-patológicas reveló que una mayor dosis del alelo menor en ambos grupos de trans-eQTLs, en 1p13.3 y en 7p21.1, se asoció con mayor frecuencia de tumores HER2-positivos, así como con un menor tiempo de supervivencia libre de recurrencia. Estos resultados sugieren que las pacientes colombianas con una mayor proporción de ancestría indígena presentarían con mayor frecuencia eQTLs cuyos genotipos se asocian con una mayor expresión de genes del amplicón de HER2 en el tejido mamario adyacente al tumor. Este mecanismo podría contribuir a la presentación de tumores con fenotipo HER2-positivo, y, en consecuencia, impactar la probabilidad de recaídas. En el contexto de una investigación doctoral, estos hallazgos aportan nuevo conocimiento sobre la influencia de la ancestría genética en la regulación génica y en la biología del cáncer de mama en poblaciones latinoamericanas. Este tipo de evidencia resulta fundamental para fortalecer la comprensión de los determinantes genéticos de la enfermedad y avanzar hacia estrategias de diagnóstico y tratamiento más precisas y representativas de la biología de la población colombiana.