Pharmacological modulation of mitochondrial bioenergetics to prevent neurodegenerative damage, ionic dysfunctions and oxidative stress in an Alzheimer's disease model

La malattia di Alzheimer (MA) è la principale causa di demenza a livello mondiale. I trattamenti farmacologici attualmente disponibili agiscono principalmente su sintomi e comorbilità associate alla MA e le poche terapie disponibili possono solo rallentare moderatamente la progressione della malattia. Al contrario, strategie che affrontano le disfunzioni bioenergetiche cerebrali, che emergono sin dalle fasi precliniche della malattia, possono frenare in modo più efficace il declino della MA. Tale approccio potrebbe essere incentrato sulla glutammato deidrogenasi (GDH), un enzima mitocondriale che, fungendo da ponte tra il metabolismo del glutammato e il ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA), svolge un importante ruolo nella neurotrasmissione eccitatoria e nella produzione di energia. In questo lavoro abbiamo studiato in un modello di cellule neuronali se l'attivazione farmacologica della GDH da parte del BCH possa promuovere la sintesi di ATP e limitare le disfunzioni cellulari e la morte indotte dalla gliceraldeide (GA), un composto capace di provocare alterazioni metaboliche simili a quelle presenti nelle fasi precoci della MA. Nel complesso, abbiamo scoperto che nelle cellule neuronali esposte alla GA la stimolazione della GDH da parte del BCH riporta la produzione di ATP al valore di controllo, sopprime la produzione di ROS e la depolarizzazione mitocondriali, previene la disregolazione dell'omeostasi del calcio e migliora la sopravvivenza cellulare. Infine, e in modo sorprendente, il trattamento con BCH inverte l'aumento dei biomarcatori dell'AD (ovvero, pTau e Aβ) causato dall'esposizione a GA. In conclusione, il nostro lavoro fornisce una prova concettuale per un approccio terapeutico che miri a sfruttare il metabolismo del glutammato attraverso l'attivazione della GDH, con l'obiettivo di ripristinare le caratteristiche patologiche associate alla neurodegenerazione correlata alla MA.