Inhibición de los factores inducibles por hipoxia como tratamiento no invasivo de los hemangioblastomas asociados a enfermedad de von Hippel-Lindau

La enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) es un síndrome tumoral hereditario de transmisión autosómica dominante, caracterizado por alteraciones en el gen VHL, localizado en el cromosoma 3p25-p26. Las mutaciones ó deleciones en este gen, que codifica la proteína VHL, predisponen a la formación de tumores en distintos órganos (hemangioblastomas en sistema nervioso central (SNC) y retina, quistes renales y pancreáticos, carcinoma renal, tumores neuroendocrinos pancreáticos, cistoadenoma de ligamento ancho o epidídimo y tumor de saco endolinfático). Todos estos tumores se caracterizan por estar altamente vascularizados y, en su mayoría, presentan un comportamiento benigno, excepto el carcinoma renal de células claras. El mal funcionamiento o ausencia de la proteína VHL impide que las isoformas 1 y 2 de la subunidad alfa del factor inducible por hipoxia (HIF-1a, HIF2a) se degraden mediante el sistema ubiquitin-proteasoma. Como consecuencia, estas proteínas se acumulan y dimerizan con HIF-ß que, tras su unión al ADN nuclear, promueven la transcripción de numerosos genes implicados en la proliferación vascular y el crecimiento tumoral. Actualmente, no se dispone de un tratamiento farmacológico específico para esta entidad, salvo Belzutifan, un inhibidor de HIF-2a, aprobado por la FDA para el tratamiento del carcinoma renal en pacientes no candidatos a intervención quirúrgica. Sin embargo, en el caso de los hemangioblastomas del SNC, el tratamiento de elección sigue siendo la resección neuroquirúrgica, que conlleva el riesgo de secuelas importantes ante intervenciones de repetición. Por ello, se hace imperativa la búsqueda de tratamientos sistémicos no invasivos que permitan frenar el crecimiento y progresión de este tipo de tumores. El presente trabajo tiene como objetivos prioritarios determinar la capacidad proliferativa y los niveles de expresión, tanto a nivel de ARN mensajero como de proteína, de HIF-1a y HIF-2a en cultivos celulares derivados de hemangioblastomas del SNC de pacientes con VHL, así como evaluar el efecto del tratamiento con acriflavina, un inhibidor de la dimerización y, por tanto, de la actividad transcripcional de HIF-1a y HIF-2a, en estos cultivos primarios Los resultados de esta tesis revelan que el perfil proliferativo de los cultivos obtenidos de pacientes con VHL se asocia significativamente con el número de hemangioblastomas detectados en el momento de la cirugía y con su recurrencia a los cuatro años, y que estos cultivos presentan además una sobreexpresión de HIF-1a y HIF-2a. Asimismo, el estudio ha demostrado que la inhibición dual de las isoformas 1 y 2 de HIF-? en las células de hemangioblastomas mediante el uso de acriflavina provoca una reducción dosis-dependiente de la viabilidad celular y de la proliferación, asociada al arresto del ciclo celular en la fase G2/M, e induce la muerte celular principalmente por necrosis. Nuestros resultados proporcionan nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares subyacentes a los hemangioblastomas del SNC asociados a VHL y respaldan el potencial clínico de la inhibición simultánea de HIF-1a y HIF-2a como estrategia terapéutica no invasiva dirigida a bloquear el desarrollo de estas manifestaciones tumorales.