Pharmacophoric models to search for potential Zika virus NS5 Methyltransferase inhibitors through the use of a massive screening platform

Introducción: La infección por el virus del Zika (ZIKV) representa un problema de salud pública en el Perú y el mundo debido a su capacidad de causar graves malformaciones congénitas y otras complicaciones neurológicas. Actualmente no existe terapia farmacológica específica, por lo que la búsqueda de inhibidores de la NS5 Metiltransferasa (NS5 MTasa) resulta ser una alternativa terapéutica atractiva. Objetivos: Diseñar, refinar y evaluar in silico modelos farmacofóricos para la búsqueda de potenciales inhibidores de la NS5 MTasa del ZIKV mediante el uso de una plataforma de tamizaje masivo. Metodología: Se diseñó, refinó y validó un modelo farmacofórico basado en la estructura de la NS5 MTasa mediante métodos experimentales in silico. Se realizó el tamizaje virtual masivo de 88 179 compuestos pertenecientes a dos bibliotecas comerciales. Se utilizó un protocolo de acoplamiento molecular previamente validado para analizar los hits resultantes. Resultados: El farmacóforo refinado se validó y obtuvo un desempeño confiable (Sensibilidad: 52.6%, Especificidad: 93.71%, AUC-ROC: 74%). El resultado del tamizaje masivo fueron 3 516 hits, los cuales fueron analizados mediante el protocolo de acoplamiento molecular validado. Se obtuvieron cuatro candidatos finales: NT_42, NT_374, NT_419 y H_05. Conclusiones: Se diseñó, refinó, validó y evaluó in silico un modelo farmacofórico basado en la estructura para la proteína NS5 MTasa. Se identificaron cuatro potenciales inhibidores, los cuales destacaron por cumplir las interacciones fundamentales descritas en la literatura, y por su correcta orientación tridimensional en el bolsillo de la proteína.