Different impact of adolescent chronic exposure to THC in the prefrontal cortex in wild-type and Kmo+/- mice

L'uso adolescenziale di THC è correlato a deficit cognitivi e disturbi psichiatrici nell'età adulta. L'esposizione al THC in adolescenza induce danni cognitivi a lungo termine e altera la neurotrasmissione glutamatergica e GABAergica nella Corteccia Prefrontale (PFC) del ratto, con un aumento significativo dell'Acido Chinurenico (KYNA), un metabolita della Via della Chinurenina (KP), noto per il suo ruolo nella schizofrenia. Poiché non tutti gli utilizzatori sono colpiti, si ipotizza un ruolo della suscettibilità genetica. I topi con knockout dell'enzima Kynurenina 3-monoossigenasi (Kmo), che regola la sintesi di KYNA, presentano livelli elevati di KYNA e rappresentano un modello per studiare il ruolo del segnale KYNA nella disfunzione indotta da THC. Lo studio mirava a indagare gli effetti neurobiologici a lungo termine dell'esposizione adolescenziale al THC in topi adulti WT e HET-Kmo+/-, focalizzandosi sul segnale KYNA nella PFC. Obiettivi: analisi del profilo neurochimico: valutazione degli effetti a lungo termine sui livelli basali di KYNA e GABA nella PFC di topi WT e HET-Kmo+/- adulti del trattamento cronico con THC (2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg i.p., due volte/die; dal PD 35 al 45). In età adulta (PD 75), si sono collezionati campioni di microdializzato da PFC per la misurazione dei livelli basali di KYNA e GABA e per valutare la risposta a una challenge di L-kynurenine (KYN, 10 mg/kg i.p.), con scopo di mimare un "second hit” analisi molecolari: valutazione tramite qPCR di eventuali alterazioni persistenti nell'espressione di enzimi della KP, recettori modulati dal KYNA (es. NMDAR, α7-nAChR) e fattore neurotrofico BDNF.; valutazione tramite Western Blot dei complessi della catena respiratoria mitocondriale (indicatore di integrità metabolica cellulare). valutazione comportamentale: determinazione delle conseguenze funzionali tramite il test di Inibizione Pre-Impulso (PPI), test per la valutazione del sensorimotor gating, spesso alterato nelle condizioni neuropsichiatriche. mappatura delle interazioni proteina-proteina: Saggi preliminari di Proximity Ligation Assays (PLA) in topi KO-Kmo-/- e WT non trattati per identificare interazioni proteina-proteina potenzialmente rilevanti per la KP e dipendenti dal genotipo. Lo studio ha rivelato che l'uso di cannabinoidi in età precoce può indurre un alterazione della KP nei topi WT maschi, ma non nelle femmine, rispecchiando risultati precedenti riportati in modelli di ratto maschio. Inoltre, i livelli elevati di KYNA cerebrale, conseguenti alla mirata downregulation di Kmo, si sono correlati a una distinta alterata sensibilità allo shift indotto dal THC nelle concentrazioni di KYNA e GABA nella PFC nei topi HET-Kmo+/- rispetto ai topi WT. Si prevede che l'analisi approfondita dei meccanismi alla base di questi cambiamenti possa fornire informazioni utili sull'eziologia del rischio di malattie neuropsichiatriche indotte dall'uso adolescenziale di THC in età adulta.