Genomic Newborn Screening for treatable rare diseases: the Screen4Care TREAT-Panel study

Le malattie rare colpiscono complessivamente oltre 300 milioni di persone nel mondo e sono spesso caratterizzate da una vera e propria “odissea diagnostica”, durante la quale i pazienti affrontano ritardi significativi nell’ottenere una diagnosi definitiva e, di conseguenza, nell’accedere tempestivamente alle terapie. Lo screening neonatale classico ha dimostrato un’elevata efficacia per un numero limitato di patologie, principalmente metaboliche ed endocrine, in cui la rilevazione precoce di marcatori biochimici consente interventi salva vita. Tuttavia, i pannelli di NBS convenzionale coprono solo una frazione delle malattie rare trattabili. Lo screening genomico neonatale è oggi oggetto di crescente interesse come possibile estensione del NBS tradizionale, con l’obiettivo di ampliare il panorama diagnostico mantenendo al contempo standard analitici rigorosi e un approccio responsabile alla restituzione dei risultati. In questo contesto si inserisce il progetto europeo Screen4Care (S4C), volto a valutare la fattibilità e l’utilità clinica dello screening genomico neonatale. Un elemento centrale del progetto è lo sviluppo del TREAT-panel, un test di sequenziamento mirato concepito per l’identificazione precoce delle malattie rare trattabili. Il pannello comprende 245 geni, selezionati sulla base di criteri espliciti di trattabilità, validità clinica, età di insorgenza e gravità. I geni inclusi coprono le principali categorie cliniche, con una prevalenza delle patologie metaboliche (43,3%), seguite da disordini ematologici/coagulativi (13,5%), endocrini (11,8%), immunologici (10,6%), neurologici/neuromuscolari (10,2%), renali (3,7%), sindromici (2,4%), cardiaci (1,6%) e altri (2,9%). La valutazione analitica ha incluso il confronto tra due pipeline bioinformatiche (CNAG e Genoox), che ha evidenziato differenze nell’output di variant calling. Una procedura strutturata di revisione manuale, basata su database di frequenza allelica (es. gnomAD), sull’archivio ClinVar del NIH, sull’Human Gene Mutation Database (HGMD), sulla letteratura scientifica e sui criteri ACMG/AMP, insieme all’analisi del contesto genomico (es. regioni centromeriche o a bassa complessità), ha permesso di ridurre significativamente i falsi positivi e di armonizzare i risultati. Complessivamente, 81 varianti hanno soddisfatto i criteri di riportabilità clinica. In conclusione, questa tesi descrive la progettazione e la validazione del TREAT-panel di Screen4Care come modello concreto di gNBS. Combinando criteri mirati di selezione genica con una rigorosa valutazione analitica, il lavoro dimostra la fattibilità di implementare il gNBS come complemento allo screening neonatale classico. Il consorzio Screen4Care, grazie alla collaborazione multicentrica e multidisciplinare a livello europeo, fornisce inoltre l’infrastruttura necessaria per standardizzare i metodi, confrontare le pipeline e sostenere percorsi realistici di implementazione. I risultati contribuiscono così a rafforzare l’evidenza scientifica a favore di diagnosi più precoci e clinicamente significative per le malattie rare, con chiare implicazioni per i futuri programmi di sanità pubblica.