Las subregiones del hipocampo humano en la enfermedad de Alzheimer: estudio estereológico y proteómico a través de los estadios de Braak

La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo más prevalente. Fisiopatológicamente, se caracteriza por depósitos intracelulares de proteína tau hiperfosforilada, agregados extracelulares de proteína ß-amiloide, gliosis y neurodegeneración. Estudios previos han identificado alteraciones en los niveles de BAG3, HSP90AA1 y HSP90AB1 -proteínas clave en la homeostasis proteica- en el hipocampo de pacientes con EA en comparación con controles. Asimismo, se ha descrito una afectación diferencial entre las subregiones hipocampales humanas, aunque las causas subyacentes aún se desconocen. Esta tesis doctoral tuvo dos objetivos principales: (1) estudiar la relación entre BAG3, HSP90AA1 y HSP90AB1 y la progresión de la patología en las subregiones del hipocampo humano (CA1, CA2, CA3 y giro dentado); y (2) identificar las alteraciones proteómicas diferenciales en dichas regiones asociadas al desarrollo y avance de la EA. Para el primer objetivo se emplearon muestras de tejido hipocampal humano procedentes de individuos sin hallazgos neuropatológicos y de pacientes con EA en distintos estadios (iniciales, intermedios y avanzados). La distribución de las proteínas BAG3, HSP90AA1 y HSP90AB1 se analizó en cortes fijados mediante técnicas de inmunohistoquímica y análisis estereológico. En relación con el segundo objetivo, el estudio proteómico se llevó a cabo mediante imagen por espectrometría de masas (MALDI-TOF MSI) en muestras congeladas y cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (LC-MS/MS) sobre extractos obtenidos por microdisección láser. Las proteínas identificadas se compararon con bases de datos de proteoma e interactoma neuronal, así como con biomarcadores característicos de la EA, y se analizaron según su implicación en distintas vías celulares. La validación de proteínas de interés se realizó mediante histoblot. Los resultados muestran que la distribución de BAG3, HSP90AA1 y HSP90AB1 varía significativamente entre las subregiones hipocampales y a lo largo de la progresión de la EA. En el análisis proteómico, las alteraciones se intensifican en las etapas intermedias de la enfermedad, destacando CA1 como la región más vulnerable, con una marcada disrupción en rutas metabólicas mitocondriales, procesos postsinápticos y mecanismos de neuroinflamación sostenida. En conjunto, los hallazgos de esta investigación aportan una visión integrada de la progresión regional y molecular del hipocampo humano en la EA, señalando los estadios intermedios de Braak tau (III-IV) como un punto de inflexión clave. Este trabajo evidencia la relevancia de las chaperonas en la progresión diferencial de la EA en el hipocampo y el papel esencial del remodelado energético y la disfunción metabólica en la vulnerabilidad específica de CA1, contribuyendo así al desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a fases tempranas de la enfermedad.